《自然》：新冠疾病如此复杂，产整体和免疫蛋白自身抗体

顾汉现

《自然》重要发现：新冠疾病如此复杂，都怪免疫系统自作自受？  产整体和免疫蛋白自身抗体

新冠感染者身体里会出现大量针对自身的抗体（autoantibodies），扰乱自己免疫系统的功能，加重病情。 新冠感染者的自身抗体反应性显著高于未感染者，针对免疫调节蛋白的自身抗体非常普遍。自身抗体干扰免疫功能，通过抑制免疫受体信号和改变外周免疫细胞组成使病毒控制受损。 本文是新冠病毒肺炎发病机理关联的基础医学研究论文。

免疫系统 产针对整体和免疫蛋白 自身抗体

学术经纬

2021/05/21

论文
论文标题：Diverse Functional Autoantibodies in Patients with COVID-19
作者：Eric Y. Wang, Tianyang Mao, Jon Klein, Yile Dai, John D. Huck, Jillian R. Jaycox, Feimei Liu, Ting Zhou, Benjamin Israelow, Patrick Wong, Andreas Coppi, Carolina Lucas, Julio Silva, Ji Eun Oh, Eric Song, Emily S. Perotti, Neil S. Zheng, Suzanne Fischer, Melissa Campbell, John B. Fournier, Anne L. Wyllie, Chantal B. F. Vogels, Isabel M. Ott, Chaney C. Kalinich, Mary E. Petrone, Anne E. Watkins, Charles Dela Cruz, Shelli F. Farhadian, Wade L. Schulz, Shuangge Ma, Nathan D. Grubaugh, Albert I. Ko, Akiko Iwasaki, Aaron M. Ring

期刊：Nature
发表时间：2021/05/19
数字识别码：10.1038/s41586-021-03631-y
摘要：COVID-19 manifests with a wide spectrum of clinical phenotypes that are characterized by exaggerated and misdirected host immune responses1–6. While pathological innate immune activation is well documented in severe disease1, the impact of autoantibodies on disease progression is less defined. Here, we used a high-throughput autoantibody (AAb) discovery technique called Rapid Extracellular Antigen Profiling (REAP)7 to screen a cohort of 194 SARS-CoV-2 infected COVID-19 patients and healthcare workers for autoantibodies against 2,770 extracellular and secreted proteins (the “exoproteome”). We found that COVID-19 patients exhibit dramatic increases in autoantibody reactivities compared to uninfected controls, with a high prevalence of autoantibodies against immunomodulatory proteins including cytokines, chemokines, complement components, and cell surface proteins. We established that these autoantibodies perturb immune function and impair virological control by inhibiting immunoreceptor signaling and by altering peripheral immune cell composition, and found that murine surrogates of these autoantibodies exacerbate disease severity in a mouse model of SARS-CoV-2 infection. Analysis of autoantibodies against tissue-associated antigens revealed associations with specific clinical characteristics and disease severity. In summary, these findings implicate a pathological role for exoproteome-directed autoantibodies in COVID-19 with diverse impacts on immune functionality and associations with clinical outcomes.

所属学科：
免疫学
医学

（领研网导读 郭怿暄）本研究利用快速胞外抗原表征技术对194名新冠（COVID-19）患者的2770种胞外和分泌蛋白的自身抗体进行检测，发现他们的自身抗体反应性显著高于未感染者，针对免疫调节蛋白的自身抗体非常普遍。自身抗体干扰免疫功能，通过抑制免疫受体信号和改变外周免疫细胞组成使病毒控制受损。这些自身抗体可加重新冠病毒感染小鼠模型的病情。该研究揭示了外蛋白质组来源的自身抗体在COVID-19中的病理作用。




药明康德内容团队编辑  


2021年5月19日，《自然》杂志发表了一篇关于新冠患者的重要论文——研究发现新冠感染者身体里会出现大量针对自身的抗体（autoantibodies），扰乱自己免疫系统的功能，加重病情。这不仅能解释一些新冠疾病的免疫病理学，还对未来的疾病控制提供了重要洞见。论文一经上线，便在海外社交媒体上引起热议，被认为具有“里程碑”式的意义。




来自耶鲁大学的免疫学专家Akiko Iwasaki教授与Aaron M. Ring教授领导了这项研究。他们在摘要中指出，以前一些研究发现患者体内的“自身抗体”会帮倒忙，抑制身体的先天性抗病毒反应。但这样的案例有限，尚不足以让我们理解新冠患者体内“自身抗体”的全貌。

本研究的两位通讯作者Akiko Iwasaki教授与Aaron M. Ring教授（图片来源：耶鲁大学官网）


于是科学家们使用一种新型筛选工具，对194名感染新冠的患者及医务人员进行了分析。他们先在酵母表面表达2770个人类的胞外蛋白，再测试这194名新冠感染者的免疫球蛋白能否对这些蛋白进行识别，作为自身抗体活跃度的评分依据。作为对照，30名没有感染新冠的医务人员也参与了这个实验。

分析发现新冠患者体内的自身抗体反应要远高于对照组，且最强反应都来自重症新冠患者，再次表明这些自身抗体与新冠疾病之间的关联。



无论是整体的自身抗体反应（左），还是针对免疫系统的自身抗体反应（右），重症患者的自身抗体活跃度都要高于健康对照（图片来源：参考资料[1]）


对于这些自身抗体的进一步分析，发现它们很多都针对和免疫有关的蛋白——这些蛋白参与了包括激活淋巴细胞、白细胞移动、以及1类和3类干扰素反应等生化环节。研究人员们指出，这个结果表明新冠患者体内产生的自身抗体会对免疫功能产生广泛影响，也让我们对新冠感染后的免疫全景有了进一步的认识。

那么这些自身抗体究竟会如何影响到新冠病情？研究人员们的进一步分析发现那些针对细胞因子的自身抗体果然能直接抑制细胞因子/趋化因子的活性，可能导致一些感染患者体内出现免疫细胞的移除（depletion）。而在抗病毒方面，研究人员们也发现针对一些干扰素的自身抗体会损害机体清理病毒的能力。拥有这些自身抗体的患者，住院时间也要更久。



多种针对自身免疫系统的抗体都能让小鼠的病情恶化（图片来源：参考资料[1]）


在动物模型中，科学家们更是直接评估了这些自身抗体的作用。他们发现抑制干扰素反应的抗体让小鼠更易受新冠感染的影响：它们体重下降更多，生存率也更低；抑制另一条重要抗病毒通路（IL-18通路）的自身抗体则会显著提高病毒负担；另一些抑制细胞因子的自身抗体同样让新冠感染的影响变大，让小鼠的体重下降，生存率变低。

综合来看，这项研究提供了新冠患者体内自身抗体的全景图，也找到了能极大影响免疫反应和临床预后的特定自身抗体。之前这些相关的免疫反应未得到足够重视，而本研究的发现强调了它们的重要性，并指出了潜在的新冠治疗新思路。毫无疑问，对于疫苗之外的新冠防治手段，这项研究有着重要意义。

参考资料：

[1] Wang, E.Y., Mao, T., Klein, J. et al. Diverse Functional Autoantibodies in Patients with COVID-19. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03631-y

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03631-y

https://www.linkresearcher.com/t ... 6-b9e7-6aa4587ddbdf



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