Nat:分析了40多万人的基因，发现了什么？ 基因多个突变

邓文龙

Nature：分析了40多万人的基因，科学家们发现了什么？

454,787 名英国生物银行参与者的外显子组测序和分析   一些基因里找到了多个突变，部分为比较严重的突变、会严重干扰特定蛋白的功能，或是让翻译过程提前终止。本文是基因组学、遗传学、癌症、高血压 、糖尿病、肝病等多种临床疾病关联基础医学研究论文。


学术经纬

2021/12/06

论文
论文标题：Exome sequencing and analysis of 454,787 UK Biobank participants
作者：Backman, Joshua D., Li, Alexander H., Marcketta, Anthony, Sun, Dylan, Mbatchou, Joelle, Kessler, Michael D., Benner, Christian, Liu, Daren, Locke, Adam E., Balasubramanian, Suganthi, Yadav, Ashish, Banerjee, Nilanjana, Gillies, Christopher E., Damask, Amy, Liu, Simon, Bai, Xiaodong, Hawes, Alicia, Maxwell, Evan, Gurski, Lauren, Watanabe, Kyoko, Kosmicki, Jack A., Rajagopal, Veera, Mighty, Jason, Jones, Marcus, Mitnaul, Lyndon, Stahl, Eli, Coppola, Giovanni, Jorgenson, Eric, Habegger, Lukas, Salerno, William J., Shuldiner, Alan R., Lotta, Luca A., Overton, John D., Cantor, Michael N., Reid, Jeffrey G., Yancopoulos, George, Kang, Hyun M., Marchini, Jonathan, Baras, Aris, Abecasis, Gonçalo R., Ferreira, Manuel A. R.

期刊：Nature
发表时间：2021/10/18
数字识别码：10.1038/s41586-021-04103-z
摘要：A major goal in human genetics is to use natural variation to understand the phenotypic consequences of altering each protein-coding gene in the genome. Here we used exome sequencing1 to explore protein-altering variants and their consequences in 454,787 participants in the UK Biobank study2. We identified 12 million coding variants, including around 1 million loss-of-function and around 1.8 million deleterious missense variants. When these were tested for association with 3,994 health-related traits, we found 564 genes with trait associations at P ≤ 2.18 × 10−11. Rare variant associations were enriched in loci from genome-wide association studies (GWAS), but most (91%) were independent of common variant signals. We discovered several risk-increasing associations with traits related to liver disease, eye disease and cancer, among others, as well as risk-lowering associations for hypertension (SLC9A3R2), diabetes (MAP3K15, FAM234A) and asthma (SLC27A3). Six genes were associated with brain imaging phenotypes, including two involved in neural development (GBE1, PLD1). Of the signals available and powered for replication in an independent cohort, 81% were confirmed; furthermore, association signals were generally consistent across individuals of European, Asian and African ancestry. We illustrate the ability of exome sequencing to identify gene–trait associations, elucidate gene function and pinpoint effector genes that underlie GWAS signals at scale.

所属学科：
基因组学
遗传学
生物

（领研网导读 一晴）利用自然变异可以了解到改变基因组中每个蛋白质编码基因的表型后果。本研究在英国生物样本库中使用外显子组测序研究了454787名人类样本的蛋白质变异及其后果。检测到的1200万个编码变体中包括约100万个功能丧失变体和约180万个有害的错义变体。进一步发现其中564个基因具有与健康相关的性状关联。结果证明外显子组测序能够识别基因-性状关联并阐释基因功能。




药明康德内容团队编辑  



20年前的世纪之交，人类基因组草图宣告绘制完成。当时科学家们仅仅获得了几个人的基因数据，却足以让生物学迈入一个全新的阶段。20年后的今天，如果把40多万人的基因数据放在科学家们的前面，他们会发现什么？




顶尖学术期刊《自然》以“加速预览”形式，发表了一篇具有里程碑意义的论文。科学家们分析了英国生物银行（UK Biobank）中45万多人的外显子组数据，将大量基因变异与人类的疾病联系在一起。从遗传学角度看，这项工作具有里程碑的意义。

本研究的负责人之一Goncalo Abecasis教授在个人推特上对这项研究做了详细解读。首先，是为什么要做这个研究，而这要追溯到生物学家们最初的梦想。

或许每一个生物学家都希望搞清每一条人类基因的功能，可是他们要怎么做呢？科学家们在小鼠中的常规做法，是挨个敲除小鼠的基因，然后观察小鼠会有什么变化。但显然由于伦理因素，我们无法在人类身上重复这个实验。



▲本研究负责人之一Goncalo Abecasis教授（图片来源：Goncalo Abecasis教授密西根大学官方页面）

但大自然已经为我们提供了足够的资源——每一个人体内都带有足够多的基因变异。如果说一两个人的基因还不具有代表性，十万级的人口已经足以提供分析所需的多样性，而英国生物银行的大规模数据库可以满足这一需求。这个数据库里不仅有数十万人的基因序列，还记录了他们的健康情况，好将两者挂起钩来。因此对这几十万人的基因分析，不仅可以回答“为什么我和我妈妈的眼睛一个颜色”等问题，还可以找到让癌症风险升高的基因变异。

可以想象，这样的分析所产生的数据量是巨大的。研究人员们一共找到了780多万个错义突变（missense variants），会影响到蛋白质的特定氨基酸。他们还找到了90多万个比较严重的突变，会严重干扰特定蛋白的功能，或是让翻译过程提前终止。

平均下来，研究人员们在每个基因里找到了400多个突变。Abecasis教授说，这可能比过去所有类似研究发现的总和还要多。



▲本研究找到的一些基因，与健康之间有着全新的关联（图片来源：参考资料[1]）

从这几百万个突变中，研究人员们挑选了一些进行后续研究，而他们侧重的是那些严重突变，或是能明显改变蛋白性质的错义突变。随后，科学家们开始评估这些突变会对健康造成什么影响。

分析结果让他们感到振奋，因为他们不用真的敲除人体内的基因，就可以知道这些基因有什么功能。举例来说，有96个人的EP400基因出现了明显突变，而且这96个人的突变类型都不一样。但很有意思，这96个人的握力都出现了明显下降。另外的一些发现也与之类似，都指出一些基因在失去作用后，会导致怎样的后果。

当然，并不是所有的基因在突变后都会导致疾病。相反，有些基因在失去功能后，反而能预防疾病！Abecasis教授提到，APB、PCSK9与APOC3基因在突变后，能预防高脂血症；ABCG5基因失活后能预防胆结石；失活的IL33基因则能预防一些过敏性疾病。

总体来说，他们找到的不乏过去医药行业已经发现的药物靶点。但也有一些属于全新发现，有助于在未来开发全新的疗法。



▲这些关于基因的发现，有望在未来带来全新疗法（图片来源：123RF）

长远来看，如果能获得来自全球不同地区更多人的数据，科学家们就可以做出更多发现，这也是他们未来的工作方向。他们也期望在未来四年里，能分析的数据会从近50万人增长到500万人，带来更多洞见。

正如一些人评论的那样，这项工作“照亮”了我们的基因组，让我们看到不同基因的更多功能，具有里程碑的意义。我们也期待研究人员们能再做突破，让我们更好地理解自身的遗传密码。

参考资料：

[1] Backman, J.D., Li, A.H., Marcketta, A. et al. Exome sequencing and analysis of 454,787 UK Biobank participants. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04103-z

[2] Goncalo Abecasis教授个人推特, Retrieved October 19, 2021, from https://twitter.com/gabecasis/status/1450289834543697925


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文章标签
基因组
蛋白质编码基因
表型
外显子组测序
外显子组
基因变异
疾病
药物靶点

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04103-z

https://www.linkresearcher.com/t ... 3-a421-23200e3ee658



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