三《科学》:科学家对癌症发病有了新的认识 头颈乳腺癌蛋白

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三篇《科学》齐发：科学家对癌症发病有了新的认识  头颈癌的蛋白质 乳腺癌的蛋白质等

基因是细胞合成蛋白质的指南。但真正在人体里起到生理作用的，还是那些蛋白质。不同的蛋白质在身体里有时候会相互结合，形成复合体，调节各种功能。基因突变之所以会引起疾病，很大程度上是因为会影响到这些蛋白质的功能。基因-蛋白。三篇《科学》论文是基因突变、蛋白质功能障碍等与癌症关联的基础医学研究论文。

学术经纬

2021/10/10

论文一
论文二
论文三

论文标题：Interpretation of cancer mutations using a multiscale map of protein systems
作者：Fan Zheng, Marcus R. Kelly, Dana J. Ramms, Marissa L. Heintschel, Kai Tao, Beril Tutuncuoglu, John J. Lee, Keiichiro Ono, Helene Foussard, Michael Chen, Kari A. Herrington, Erica Silva, Sophie N. Liu, Jing Chen, Christopher Churas, Nicholas Wilson, Anton Kratz, Rudolf T. Pillich, Devin N. Patel, Jisoo Park, Brent Kuenzi, Michael K. Yu, Katherine Licon, Dexter Pratt, Jason F. Kreisberg, Minkyu Kim, Danielle L. Swaney, Xiaolin Nan, Stephanie I. Fraley, J. Silvio Gutkind, Nevan J. Krogan, Trey Ideker

期刊：Science
发表时间：2021/10/01
数字识别码：10.1126/science.abf3067
摘要：A major goal of cancer research is to understand how mutations distributed across diverse genes affect common cellular systems, including multiprotein complexes and assemblies. Two challenges—how to comprehensively map such systems and how to identify which are under mutational selection—have hindered this understanding. Accordingly, we created a comprehensive map of cancer protein systems integrating both new and published multi-omic interaction data at multiple scales of analysis. We then developed a unified statistical model that pinpoints 395 specific systems under mutational selection across 13 cancer types. This map, called NeST (Nested Systems in Tumors), incorporates canonical processes and notable discoveries, including a PIK3CA-actomyosin complex that inhibits phosphatidylinositol 3-kinase signaling and recurrent mutations in collagen complexes that promote tumor proliferation. These systems can be used as clinical biomarkers and implicate a total of 548 genes in cancer evolution and progression. This work shows how disparate tumor mutations converge on protein assemblies at different scales.

所属学科：
生物
医学
▎药明康德内容团队编辑  



很多癌症都和基因突变有关，因此许多科学家们也在DNA的层面上寻找癌症发生的原因，探索DNA上的哪些异常会导致癌症。

但这个看待癌症的角度可能已经落伍了。2021年10月1日，《科学》杂志一口气发表了三篇重磅研究论文，使得我们能超越DNA，对癌症产生全新的认知。“这是癌症研究的一个全新方式。”共同领导这些研究的Nevan Krogan教授兴奋地说道。



▲《科学》杂志也刊发专文来报道这一突破（图片来源：参考资料[4]）

研究人员们指出，我们的基因不过是细胞合成蛋白质的指南。真正在人体里起到生理作用的，那还得是这些蛋白质。不同的蛋白质在身体里有时候会相互结合，形成复合体，调节各种功能。基因突变之所以会引起疾病，很大程度上是因为会影响到这些蛋白质的功能。

这个观点能让我们更好地理解癌症如何发生。比如说在身体里，有两个蛋白质会形成一个关键的复合体，修复受损的DNA。而一旦编码这两个蛋白质的基因上出现了什么变异，这两个蛋白质的结构就可能出现变化。如果这些变化让它们无法相互作用，就无法形成蛋白复合体来修复DNA。



图片来源：123RF


可以想象，久而久之，细胞里的受损DNA就会越积越多，最终发生质变，引起癌症。

既然如此，我们能否基于对已知致癌突变的理解，将目光聚焦于蛋白质的相互作用，重新理解癌症的发生呢？这正是该团队所做的工作。




首先，他们从头颈癌和乳腺癌中找到了近60条最常出现变化的基因，分析它们的蛋白产物能形成怎样的复合体。同时，研究人员们也使用健康细胞里的复合体作为对比。这样一来，我们就能知道在癌细胞里，这些蛋白复合体究竟出现了怎样的变化。

在头颈癌（也是全球第六大恶性癌症）中，科学家们总共揭示了771个蛋白之间的相互作用，其中84%是全新发现。这些发现有助于我们理解抗癌药物是否能起效，比如常见的癌症相关蛋白PIK3CA会结合HER3受体酪氨酸激酶，而不同的突变会影响两者之间的结合。于是虽然药物针对的都是HER3，但PIK3CA上的一些突变会让药物生效，另一些突变反而会让药物失效。



▲在头颈癌中的发现（图片来源：参考资料[1]）

此外，一类全新的蛋白相互作用也引起了科学家的关注——他们发现FGFR酪氨酸激酶3与Daple蛋白之间也会出现相互作用，从而激活下游通路，促进癌细胞的转移。这就带来了全新的治疗思路，比如通过FGFR抑制剂来抑制癌症的转移。




而在乳腺癌里，他们找到的蛋白质相互作用中，同样有79%是全新发现。有意思的是，同样是常见的PIK3CA突变，在乳腺癌里，科学家们发现它还能结合两个其它蛋白。这也表明即便是同一种癌症相关蛋白，在不同细胞里也会具有不同的功能，激活不同的信号通路。

此外，研究人员们还发现了常见乳腺癌相关蛋白BRCA1会与一种叫做UBE2N的蛋白进行结合。这一发现有望让我们知道，目前的一类乳腺癌治疗药物是否会起作用。



▲在乳腺癌中的发现（图片来源：参考资料[2]）

“这些细节能告诉我们现有的药物能起到怎样的疗效，或是解释为何药物不起效。”这些研究的另外一名负责人Trey Ideker教授说道。







▲研究人员们也开发了一种工具，供整个癌症研究领域使用（图片来源：参考资料[3]）

为了更好地服务整个癌症研究领域，研究人员们将这些蛋白相互作用的数据与公开数据库里的数据进行了整合，构建了一个全新的工具，便于其它研究者分析和验证。他们相信，这一工具有望让我们更好地认识致癌基因/蛋白的作用，并找到潜在的治疗靶点。

我们也期望这些科学突破能早日得到转化应用，造福更多癌症患者！

参考资料：

[1] Danielle L. Swaney et al., (2021), A protein network map of head and neck cancer reveals PIK3CA mutant drug sensitivity, Science, DOI: 10.1126/science.abf2911

[2] Minkyu Kim et al., (2021), A protein interaction landscape of breast cancer, Science, DOI: 10.1126/science.abf3066

[3] Fan Zheng et al., (2021), Interpretation of cancer mutations using a multiscale map of protein systems, Science, DOI: 10.1126/science.abf3067

[4] Identifying cancer drivers, Retrieved September 30, 2021, from https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl9080

[5] Looking beyond DNA to see cancer with new clarity, Retrieved September 30, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/930055

https://www.linkresearcher.com/t ... d-8799-c287cfd84565

http://news.bioon.com/article/6791517.html

http://news.bioon.com/article/6791515.html

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf2911

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/science.abf3066

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abf3067



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