Nat:科学家借此找到精准杀灭癌细胞新方法 抑增强子功治

邓文龙

癌细胞也会对某些东西上瘾？科学家借此找到精准杀灭癌细胞新方法

在增强剂成瘾的前列腺癌中靶向 SWI/SNF ATP 酶  增强子激癌长  抑增强子功治

学术经纬

2022/02/07

论文
论文标题：Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer
作者：Xiao, Lanbo, Parolia, Abhijit, Qiao, Yuanyuan, Bawa, Pushpinder, Eyunni, Sanjana, Mannan, Rahul, Carson, Sandra E., Chang, Yu, Wang, Xiaoju, Zhang, Yuping, Vo, Josh N., Kregel, Steven, Simko, Stephanie A., Delekta, Andrew D., Jaber, Mustapha, Zheng, Heng, Apel, Ingrid J., McMurry, Lisa, Su, Fengyun, Wang, Rui, Zelenka-Wang, Sylvia, Sasmal, Sanjita, Khare, Leena, Mukherjee, Subhendu, Abbineni, Chandrasekhar, Aithal, Kiran, Bhakta, Mital S., Ghurye, Jay, Cao, Xuhong, Navone, Nora M., Nesvizhskii, Alexey I., Mehra, Rohit, Vaishampayan, Ulka, Blanchette, Marco, Wang, Yuzhuo, Samajdar, Susanta, Ramachandra, Murali, Chinnaiyan, Arul M.

期刊：Nature
发表时间：2021/12/22
数字识别码：10.1038/s41586-021-04246-z
摘要：The switch/sucrose non-fermentable (SWI/SNF) complex has a crucial role in chromatin remodelling1 and is altered in over 20% of cancers2,3. Here we developed a proteolysis-targeting chimera (PROTAC) degrader of the SWI/SNF ATPase subunits, SMARCA2 and SMARCA4, called AU-15330. Androgen receptor (AR)+ forkhead box A1 (FOXA1)+ prostate cancer cells are exquisitely sensitive to dual SMARCA2 and SMARCA4 degradation relative to normal and other cancer cell lines. SWI/SNF ATPase degradation rapidly compacts cis-regulatory elements bound by transcription factors that drive prostate cancer cell proliferation, namely AR, FOXA1, ERG and MYC, which dislodges them from chromatin, disables their core enhancer circuitry, and abolishes the downstream oncogenic gene programs. SWI/SNF ATPase degradation also disrupts super-enhancer and promoter looping interactions that wire supra-physiologic expression of the AR, FOXA1 and MYC oncogenes themselves. AU-15330 induces potent inhibition of tumour growth in xenograft models of prostate cancer and synergizes with the AR antagonist enzalutamide, even inducing disease remission in castration-resistant prostate cancer (CRPC) models without toxicity. Thus, impeding SWI/SNF-mediated enhancer accessibility represents a promising therapeutic approach for enhancer-addicted cancers.


所属学科：
生物
医学
（领研网导读 郭怿暄）本研究开发出一种针对SWI/SNF ATP酶亚基SMARCA2和SMARCA4的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）降解因子AU-15330。SWI/SNF ATP酶降解将结合多种转录因子的顺式调控元件迅速压缩，使AR、FOXA1、ERG和MYC与染色质分离，核心增强子环路失效，无法开启下游致癌基因程序。同时破坏促进转录因子表达的超级增强子和启动子环相互作用。AU-15330抑制前列腺癌异种移植模型中的肿瘤生长，并与AR拮抗剂协同，诱导去势抵抗型前列腺癌病情缓解。




药明康德内容团队编辑


癌症基因的过度表达通常预示着癌症发生，但这些基因的表达并非完全是它们自己做主，我们体内其实还存在着能够调控这些基因的操纵元件。一类被称作染色体重组复合物的分子SWI/SNF，就可以控制DNA的活跃状态和紧实度。

这个复合物中有一个关键的亚单位可以提供能量，帮助复合物来解开DNA，让特定的基因接触到增强子（一种能够提升基因表达的元件）。密西根大学的研究人员发现，一些癌症细胞便是借助SWI/SNF让癌基因获得了结合增强子的机会，从而驱动了癌基因高度表达。

据他们最近发表在《自然》的新研究，人为地破坏SWI/SNF中的一个亚基就能有效地阻止癌基因的表达。通常来说，DNA会紧密地缠绕在组蛋白周围，形成染色质状态，这样能保证外界环境不会轻易接触到DNA碱基。




而特定的蛋白元件，例如开始所说的SWI/SNF则能通过消耗能量突破这层障碍，并且与各种转录因子合作，以此在特定的细胞中启动特定的基因。那癌细胞中是什么情况呢？密西根大学的病理学教授Arul M. Chinnaiyan为此设计了一批前列腺癌模型。

这些前列腺癌模型有着不同的癌基因表达模式，涉及的基因包括FOXA1、MYC等重要的癌基因，此外雄激素受体（AR）相关基因也参与到了其中。



图片来源：123RF


当研究者尝试在不同的细胞系中阻断SWI/SNF的功能时，正常的前列腺细胞的生长过程并没有出现什么明显的变化，但是前列腺癌细胞却会逐渐停止生长，最后出现细胞死亡的现象。尤其是受到FOXA1和雄激素受体驱动的癌细胞会更为敏感。

研究还测试了一些SWI/SNF复合物突变的肺癌细胞，在这些细胞中阻断SWI/SNF的功能获得的效果都没有前列腺癌明显。“一种可能的解释是前列腺癌细胞已经习惯在增强子的高度刺激下存在，” Chinnaiyan教授表示，一旦阻断了它们致癌基因获取增强子的途径，细胞便无法维持过去的生活，最终走向了死亡。



▲抑制SWI/SNF的化合物AU-15330可以有效地减缓前列腺癌细胞生长（图片来源：参考资料[2]）


研究将这种特殊的现象描述成“增强子成瘾”的前列腺癌细胞。通过使用能阻止SWI/SNF功能的化合物，可以优先对已经有增强子成瘾的癌细胞发挥作用，并且不会对正常细胞产生影响，因为正常细胞可以在默认的基因转录水平下存活，而不需要特定的增强子帮助。

这就意味着，这些化合物能够专门针对癌细胞发挥作用，这对于临床试验的开展来说是一个好兆头。目前研究团队正在与相关的生物公司合作开发SWI/SNF降解剂，用于未来的临床试验。

而对前列腺癌来说，SWI/SNF与抗雄激素治疗联合似乎是符合理论的一种新抗癌疗法，研究团队正在继续推进相关方向的研究。

参考资料：

[1] Study demonstrates a novel approach to target enhancer-addicted cancers. Retrieved Dec 29th, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2 ... dicted-cancers.html

[2] Lanbo Xiao et al, Targeting SWI/SNF ATPases in enhancer-addicted prostate cancer, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-04246-z



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文章标签
SWI/SNF ATP酶
SMARCA2
SMARCA4
蛋白水解靶向嵌合体
降解因子
AU-15330
转录因子
顺式调控元件
增强子
启动子
前列腺癌
肿瘤生长
染色体重组复合物
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