Nat：异种共生分子生物学细胞 年轻鼠血促年老鼠恢复活力

邓文龙

Nature | 异种共生分子生物学细胞图谱  

Nature：减缓或逆转生物衰老  年轻鼠血促年老鼠恢复活力  线粒体功能重要

减缓或逆转生物衰老的能力将对降低疾病风险和保持活力产生重大影响。脂肪间充质基质细胞、造血干细胞和肝细胞属于特别敏感的细胞类型。在通路水平上，年轻的血液除了逆转既定的衰老模式外，还调用了新的基因组，编码电子传递链亚基的基因在整体范围内得到拯救，这表明线粒体功能在联体共生介导的再生中的重要作用。老化的血液会降低整体基因表达，年轻的血液在选定的细胞类型中恢复它。血源性因子和细胞完整性之间相互作用。年轻小鼠的血液会促进年老小鼠恢复活力。本文是衰老机理探讨、抗衰老延寿方法研究等的基础医学研究论文。

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2022/03/21

论文
论文标题：Molecular hallmarks of heterochronic parabiosis at single-cell resolution
作者：Pálovics, Róbert, Keller, Andreas, Schaum, Nicholas, Tan, Weilun, Fehlmann, Tobias, Borja, Michael, Kern, Fabian, Bonanno, Liana, Calcuttawala, Kruti, Webber, James, McGeever, Aaron, Luo, Jian, Pisco, Angela Oliveira, Karkanias, Jim, Neff, Norma F., Darmanis, Spyros, Quake, Stephen R., Wyss-Coray, Tony

期刊：Nature
发表时间：2022/03/02
数字识别码：10.1038/s41586-022-04461-2
摘要：The ability to slow or reverse biological ageing would have major implications for mitigating disease risk and maintaining vitality1. Although an increasing number of interventions show promise for rejuvenation2, their effectiveness on disparate cell types across the body and the molecular pathways susceptible to rejuvenation remain largely unexplored. Here we performed single-cell RNA sequencing on 20 organs to reveal cell-type-specific responses to young and aged blood in heterochronic parabiosis. Adipose mesenchymal stromal cells, haematopoietic stem cells and hepatocytes are among those cell types that are especially responsive. On the pathway level, young blood invokes new gene sets in addition to reversing established ageing patterns, with the global rescue of genes encoding electron transport chain subunits pinpointing a prominent role of mitochondrial function in parabiosis-mediated rejuvenation. We observed an almost universal loss of gene expression with age that is largely mimicked by parabiosis: aged blood reduces global gene expression, and young blood restores it in select cell types. Together, these data lay the groundwork for a systemic understanding of the interplay between blood-borne factors and cellular integrity.

所属学科：
生物
（领研网导读 阿金）放缓或者逆转生物性衰老的能力将成为降低疾病风险、维持生命力的重要方向。本研究在20个器官上展开单细胞RNA测序，揭示了异时联体共生中年轻和衰老血液内细胞类型特异性应答。在信号通路层面，年轻血液除了逆转已建立的衰老模式之外，还会激发新基因组。随着年龄增长，衰老血液的整体基因表达降低，而年轻血液在选定的细胞类型中恢复表达。该结果为系统性理解血源性因子和细胞完整性之间的相互作用奠定新基础。



撰文 | 十一月


图1 异种共生

异种共生（Heterochronic parabiosis）是通过精妙的外科手术方式将两只小鼠的循环系统进行连结（图1），通过将年轻小鼠与老年小鼠相连的方式科学家们发现年轻的血液会促进年老小鼠恢复活力【1-2】。但是这一返老还童模式是否会在细胞水平上影响衰老的途径还不得而知。

2022年3月2日，美国斯坦福大学医学院Tony Wyss-Coray研究组、美国陈·扎克伯格医学中心Stephen R. Quake研究组以及Spyros Darmanis研究组、斯坦福大学医学院Andreas Keller研究组合作发文题为Molecular hallmarks of heterochronic parabiosis at single-cell resolution，揭开了异时异种共生过程中单细胞水平分子生物学标记物。



异种共生的方式有助于年老小鼠中认知能力、肌肉力量以及骨骼的修复【3】，还有研究发现异种共生会逆转小鼠身体中多个器官的DNA甲基化衰老状态。为了揭开异种共生对不同器官和细胞全局性影响的结果，作者们对达到4个月以及19个月的小鼠进行了5周的异种共生，这相当于人类的25岁以及65岁。作者们对20个不同的器官与组织细胞进行了流式分选，包括膀胱、脑、棕色脂肪、性腺脂肪、心脏、肾脏、大肠、肌肉、肝脏、肺脏、舌头、胸腺、气管等组织。通过单细胞类型注释，可以对异种共生介导的年轻化过程、加速老化过程以及和正常老化过程的细胞和基因表达进行比较（图2）。


图2 异种共生小鼠与正常衰老小鼠多器官、单细胞水平的比较

作者们对年轻小鼠与异种共生年轻小鼠中分析了49种不同的细胞类型，对正常年老小鼠以及异种共生老年小鼠中分析了51种不同的细胞类型。在细胞水平上，肝脏细胞在正常衰老过程以及对衰老血液的响应都是最明显的，而在暴露于年轻血液中后肝脏细胞又是衰老基因相关逆转最为明显的细胞类型。另一方面，内皮细胞由于在血液中的暴露有限，因此会呈现出对年轻血液或者老龄血液离散的、组织特异性的转录敏感性。其他的细胞类型比如脂肪间充质细胞，在脂肪组织中呈现大量差异表达。免疫细胞在不同器官中逐渐累积这是衰老特征之一【4】。作者们发现通过异种共生实验，小鼠体内的淋巴细胞以及髓系细胞的转录发生了显著改变。衰老的血液会引起许多细胞类型特异性的变化。因此，作者们所建立的异种共生单细胞图谱证实几乎所有的细胞都可以通过血液进行改造，即使是那些并没有直接接触血液的细胞也是一样。

随后作者们希望以基因的角度评估异种共生的影响。作者们发现年轻血液逆转正常衰老过程中其编码电子传递链亚基的基因表达会出现损失。另外，作者们发现年轻血液可以诱导细胞类型特异性的线粒体基因表达，这一发现支持年轻血液广泛增强线粒体功能的观点。另外，作者们发现不同细胞类型比如内皮细胞、脂肪间充质细胞以及免疫细胞等在不同的组织中共享相似的转录程序，比如随着衰老的进行，胶原蛋白基因的表达缺失，胶原蛋白出现广泛的交联，损害其在体内的作用。

“新鲜血液”的输入使得组织以及器官延缓或者逆转衰老过程，对降低疾病风险和保持活力至关重要。作者们通过对异种共生小鼠中20多个不同的器官和组织进行单细胞RNA测序，揭示出对年轻血液以及老年血液在细胞水平上的特异性反应，这其中脂肪间充质细胞、造血干细胞以及的肝脏细胞等是对血液非常敏感的细胞类型。另外通过基因表达变化的分析，作者们发现线粒体功能在“返老还童”中的重要作用：衰老的血液整体线粒体功能相关基因表达减少，而年轻的血液在特定细胞类型中恢复基因表达。这一全局性数据为系统地理解血液传播因素和细胞完整性之间的相互作用奠定了基础。



参考文献

1. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. The hallmarks of aging. Cell 153, 1194–1217 (2013).

2. Mahmoudi, S., Xu, L. & Brunet, A. Turning back time with emerging rejuvenation strategies. Nat. Cell Biol. 21, 32–43 (2019).

3. Villeda, S. A. et al. The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function. Nature 477, 90–96 (2011)


4. Ma, S. et al. Caloric restriction reprograms the single-cell transcriptional landscape of Rattus norvegicus aging. Cell 180, 984–1001 (2020).


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文章标签
生物性衰老
单细胞RNA测序
异时联体共生
信号通路
基因组
基因表达
异种共生

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04461-2

https://www.linkresearcher.com/t ... 0-9b0a-d29b200b5c38



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