がん“予防”に「細胞競合」という新しい研究分野 波形蛋

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科学界のタブー、がん“予防”に「細胞競合」という新しい研究分野から挑む - 北大 藤田恭之教授

周藤瞳美　 [2015/12/07]

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がんの「予防」は難しい

北海道大学 遺伝子病制御研究所 藤田恭之 教授

「これを食べればがんを予防できる!」といったような話題をよく耳にすることがあるかもしれないが、実はこれらを科学的に実証することは難しく、科学の世界においてがん“予防”の研究はこれまでタブー視されてきた分野であるという。しかし北海道大学 遺伝子病制御研究所 藤田恭之教授は、この科学界のタブーに切り込み「がんの予防薬」の開発を目指している。

藤田教授が着目したのは、現在臨床の対象外となっており、がん研究においてブラックボックスとなっているがんの「超早期病変」だ。がんは数年かけて徐々に蓄積されていく病気で、がん遺伝子およびがん抑制遺伝子にいくつかの変異が入ることによって発症する。つまり、正常な細胞が少しずつ変異していくことでがんになるというわけだ。

しかしながら、がんの超早期段階での病変は見かけ上正常にみえるため、現在の病理診断技術では発見することができない。欧米では今年から、潜在的な病変の早期発見と対策という研究分野に予算が付けられているというが、日本では残念ながらそういった事例はまだない。

藤田教授は2009年、正常な細胞にテトラサイクリンという抗生物質を加えることで、がんタンパク質を発現させるという細胞を作成。これを利用して、正常細胞に囲まれたところにがん細胞が存在するという、これまでブラックボックスとなっていたがんの超初期段階の環境を再現した。この際、正常細胞の社会からがん細胞がはじき出され、体外に排出される方向へ抜けていくという、いわば“村八分”的な現象が起こったという。これが、藤田教授がメインテーマとして研究に取り組む「細胞競合」だ。


       
正常細胞に囲まれたがん細胞がはじき出されていく様子

実はこの細胞競合の研究アイディアは、藤田教授が大学院生のころ、研究者と度々軋轢を起こすメンバーに対し「あいつは本当にがんのようなやつやなあ、どうしたら退治できるのだろうか」と考えたときに閃いたものだそう。藤田教授は「我々の手に負えないような極悪人が出現した際には警察が処理にあたるが、少し悪い彼のような人間に対しては周りの人間がなんとか排除、あるいは矯正しようと試みる。同様に、悪性度の高い腫瘍細胞は免疫細胞という特殊な細胞が処理にあたるが、“チョイ悪”の腫瘍細胞は周りの正常細胞がなんとか対応するのではないだろうか」と考えたのだ。

それまでのがん研究は、正常細胞と変異細胞をそれぞれ培養して、その違いをみるというものがほとんどだった。藤田教授らのチームが行った「正常細胞と変異細胞を混ぜて、その社会性を見る」という研究は、非常に画期的なアイディアであったと言えよう。

「細胞競合」はどうして起こる

では、細胞競合はどうして起きるのだろう。実は、正常細胞側も変異細胞側も、互いを認識しているということはすでに明らかになっている。しかし、それが分子の違いによるものなのか、物理的な形によるものなのかといったことはわかっておらず、細胞競合の世界の大きな謎となっている。

「我々の研究室では、お互いの認識機構がどのような分子メカニズムで起こっているのかということを明らかにしたい。しかしこれまでにない新しい研究なので、どうやってこういった分子を見つけたらよいかわからず、手探りの状態」(藤田教授)

同研究室では、正常細胞と変異細胞を混ぜたときにだけ量や働きが変化している分子を探しているところだというが、そのなかでも細胞骨格となる「ビメンチン」というタンパク質の作用がすでに明らかになっている。

ビメンチンは細胞競合の際、変異細胞の境界に濃縮してくる。これは正常細胞側からの影響で起きるもので、ダイナミックに構造を変えることができるフィラメント構造のビメンチンが、細胞競合の際に突起状に伸びてきて、変異細胞を突くように“攻撃”を始める。明らかに、正常細胞が変異細胞を認識していると言える現象だ。




                
正常細胞と変異細胞の境界で「ビメンチン」が濃縮。変異細胞を攻撃する

藤田教授によると、細胞競合にはビメンチン以外にも多くの分子が関わっていることが考えられるという。正常細胞と変異細胞の認識機構の全貌は、いまだ明らかになっていない。

細胞競合は平成26年～平成30年の文部科学省 新学術領域研究に採択されており、今後ますます発展していくものと思われる。しかし、がんの“予防”を目的とした研究自体にはこの科学研究費は利用できないという。そこで、藤田教授は現在、世界初のがん予防薬および診断薬を「細胞競合」という現象を利用して開発することを目標に、クラウドファンディングよる研究費獲得にチャレンジしている。

細胞競合を利用したがんの予防薬としては、2つの方法が考えられる。ひとつは、細胞競合の際に特異的に機能している分子を明らかにし、これを標的にした薬を開発するというもの。正常細胞の攻撃する能力を高める、または変異細胞側のディフェンスを弱めるといった、細胞の社会性を生かした薬だ。もうひとつは、細胞競合力を高められるような低分子化合物を同定し、これを薬として用いるというものだ。

またこれまでは、がんの予備軍細胞が存在するかどうかを診断する術がなかったが、細胞競合の際に正常細胞と変異細胞の境界で濃縮してくるタンパク質をバイオマーカーとすれば、診断薬開発への応用も見えてくる。

「私はもともと医学の出身なので、“がんを撲滅したい”という気持ちで研究をしている。細胞競合という新しい研究分野を利用して、これまでタブー視されてきたがんの予防に、クラウドファンディングを通じてみなさんと一緒に取り組んでいきたい」(藤田教授)
  
イギリスでは「Cancer Research UK」というがん研究への寄付活動を行う組織がある。Cancer Research UKではたとえば、街中にある同組織の店舗で衣服などを購入すると、それががん研究への資金となる。藤田教授によると「欧米では、国からの研究費のほかに一般の方のドネーション(寄付)が大きな比重を占めている」という。

がん研究において、今回のクラウドファンディングの目標である500万円というのは決して大きな金額ではない。しかし、今回のチャレンジの成否が、日本におけるがん研究、ひいてはサイエンスへの寄付文化を根付かせることができるかどうかの試金石となりそうだ。

http://news.mynavi.jp/articles/2015/12/07/cell-competition/

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ビメンチン：波形蛋白

[转载]《Science》文章揭示新型细胞运动

III2013的个人博客

2014-9-3 15:58

系统分类:科普集锦|关键词:细胞运动 细胞迁移 三维基质 细胞核 活塞运动

《科学》杂志１４－8月29日在线发表了美国科学家的一项关于细胞运动的最新研究成果。他们采用一种创新的技术研究了细胞在与皮肤组织结构相似的三维基质中是如何运动的。他们发现了一种全新的细胞运动，就像发动机中的活塞，细胞核生成压力将细胞质膜向前推，帮助推动了细胞在基质中前进。



   数十年来，研究人员都是利用培养皿来研究细胞运动。然而这些经典的组织培养工具只能允许细胞二维运动，这与人类细胞在组织和器官中所做的三维运动有着很大的不同。
   宾夕法尼亚大学牙医学院口腔正畸学系教授Hyun (Michel) Koo说：“我们的研究工作阐明了一个非常有趣的问题：当细胞处在模拟生理条件的复杂3D胞外基质环境中时会如何移动？我们发现，细胞核可以发挥活塞作用，分隔细胞质，提高静水压力驱动细胞在3D基质内运动。”
   Koo与主要作者Ryan Petrie，及资深作者Kenneth Yamada一起，将这项研究发表在8月29日的《科学》杂志上。
   Petrie说：“我们认为这是一个以往未知的、非常重要的关于细胞运动的正常的生理学机制。”  

   研究人员针对结缔组织中最常见的细胞类型——成纤维细胞展开了研究。成纤维细胞自身会生成包括胶原蛋白（collagen）和纤连蛋白（fibronectin）在内的一些蛋白质，构成皮肤、肠道和机体其他组织中复杂的基质。研究人员利用由成纤维细胞生成的基质测试了细胞是如何迁移通过三维结构的。
   在二维表面上研究成纤维细胞表明，最典型的运动形式与板状伪足（lamellipodia）相关，它是由于肌动蛋白聚合成纤维，将细胞膜推向前所产生。而在2012年，Petrie和Yamada证实当将成纤维细胞放置到三维基质中，它们迁移时可以切换至一种不同的移动策略：利用叶状伪足（lobopodia）实现迁移运动。
   研究人员并不知道这些叶状伪足是如何形成的。他们怀疑有可能是由于细胞内增高的压力所产生。研究人员利用先进的微电极测量了细胞内液体的静水压力，发现相比于在二维表面或是没有交联的三维基质中的细胞，在三维胞外基质中运动的细胞压力显著增高。
   为了深入探究在三维基质中运动的细胞内部的压力分布，他们检测了来自细胞核前后的压力。利用叶状伪足的细胞其细胞核前方的压力增高，产生的能量推动了细胞前进。利用活细胞共聚焦显微镜，他们观察发现细胞核被拉向前，远离细胞的后部，细胞核将细胞分成了高压和低压区室。
   Petrie 说：“当细胞在基质中时，细胞核往往在细胞的后部，细胞体的形状呈管状。它真的看起来像一个活塞”。
   他们发现实际上是肌动蛋白丝将细胞核与细胞前部连接，拉动细胞核向前。这种移动给细胞“施加了压力”。科学家们还识别了导致这一细胞核活塞运动的一些蛋白质组件，包括肌动球蛋白（actomyosin）、波形蛋白（vimentin）和nesprin蛋白。Petrie说：“是压力推动了质膜。”
   由于这只发生于在细胞生成的三维基质中运动的细胞身上，在其他基质中运动的细胞则无此现象，研究人员指出细胞一定是感知它们的物理环境确定了采用哪种运动。
   研究人员指出，这种细胞运动有可能也在机体其他组织中常见。当他们取得来自膝软骨的软骨细胞和来自肠组织的成肌纤维细胞，将它们放置在基质中时，这些细胞利用了相同类型的叶状伪足驱动的运动方式。
   这一研究发现还有可能对于理解如癌症等疾病具有重要的意义，因为癌细胞往往以不同于正常细胞的方式运动。

本文转载自《生物通》，略作修改。转载请注明出处。

参考文献：[1] Generation of compartmentalized pressure by a nuclear piston governs cell motility in a 3D matrix. Science. 2014 Aug 29;345(6200):1062-5.
[2] Cell Biology. Many modes of motility.Science. 2014 Aug 29;345(6200):1002-3.



http://blog.sciencenet.cn/blog-949003-824638.html　　L

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肿 瘤 医 学

波形蛋白表达与上皮源性肿瘤的关系

林 勇( 综述) , 叶建新, 林 旭( 审 校)

( 福 建医 科大学 第一 临床医 学院 胃肠外 科 2 区 , 福 州 350004)

基 金项目 : 福建省 科技 开发计 划资助 ( 2005D087)
中图 分类号 : R73 文 献标识 码: A 文 章编 号: 1006-2084( 2010) 01-0050-03

摘 要: 波形 蛋白主 要表 达于间 充质细 胞。 多种 上 皮源 性 肿 瘤 中均 可 出 现 波形 蛋 白 的 异 常表 达 ,
而且与 肿瘤细 胞的 侵袭、转 移、预后、分化 和凋 亡 密切 相 关, 可 作 为 上 皮 源性 肿 瘤 的 预后 指 标。 研 究不同组 织、不同 时期波 形蛋 白的表 达, 有助 于及早 发现恶 性肿 瘤, 并采 取相应 的预防 和治 疗措施 。
关 键词: 波 形蛋白 ; 上 皮源 性肿瘤 ; 侵 袭; 转移 ; 分 化
Relationship between the Abnormal Expression of Vimentin and Epithelial Carcinomas LIN Yong,
YE Jian-xin, LIN Xu. ( The Second Deppartment of Gastrointestinal Surgery, the First Clinical College of Fujian
Medical University, Fuzhou 350004, China)
Abstract: Vimentin mainly expresses in mesenchymal cells of normal tissues. However, it can express in
many kinds of epithelial tumors, and closely related to the invasion, metastasis, prognosis, differentiation and
apoptosis of tumor cells. It can be used as a prognostic indicator of Epithelium-derived tumors. The research
of the expression of vimentin in different tissues and different stages is helpful for the early diagnosis, prevention
and therapy of epithelial tumors.
Key words: Vimentin; Epithelial tumor; Invasion; Metastasis; Differentiation

波形蛋白又名波形纤维蛋白, 主要表达于间充
质, 如成纤维细胞、内皮细胞和白细胞等起源于中胚
层的细胞
[ 1] 。波形蛋白丝( 系波形蛋白多聚体) , 是
一种Ⅲ型中间纤维。细胞分裂时, 中间纤维对纺锤
体与染色体起支架作用, 并负责子细胞中细胞器的
分配与定位。中间 纤维蛋 白本 身也是 一种 信息分
子, 其纤维结构 主要是非 活性蛋白 质的储存 形态。
多种上皮源性肿瘤均可表达波形蛋白, 且与肿瘤细
胞的分化、侵袭和转移密切相关, 可作为恶性肿瘤预
后指标。因此, 研究波形蛋白在上皮源性肿瘤中的
表达有着重要的意义。

详细：

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