Nat Neu:科学家首次成功修复小鼠受损视神经 闪烁分子互作

现代化研

科学家首次成功修复小鼠受损视神经

它们每天要接受高强度的高对比度视觉刺激，观看不断闪烁的黑白条纹图片；或者接受生物化学手段治疗，让视网膜神经节细胞中的mTOR信号通路(细胞中的分子间相互作用)重新回到高档位上；或者两种方式同时进行。三周 轴突就好像保留了自己的GPS导航系统 大量轴突延伸到了视交叉之外，并成功与大脑中的相应部分相连 视力有所恢复，但更精细的视觉分辨能力不行

来源：新浪科技 2016-08-08 09:50

近日，在斯坦福大学医学院领导下，研究人员首次成功修复了哺乳动物的部分关键视神经。该研究报告被发表在《Nature Neuroscience》期刊的在线网站上。科学家让小鼠的视神经（负责将视觉信息从眼睛传递到大脑）在被完全切断之后，成功实现了再生，并发现视神经可以重新沿袭之前的路径，重建与大脑合适部位的联系。

这项前无古人的修复工作或能帮助盲人重见光明。

在科学家重建小鼠的视神经之前，小鼠的症状类似于人类的青光眼，这是除白内障之外的第二大致盲原因。该研究的高级作者、神经生物学副教授安德鲁.休伯曼（Andrew Huberman）指出，白内障通常可以通过手术移除，但青光眼则没有有效的治疗方法。该研究的主要作者为加州大学圣地亚哥分校的研究生Jung-Hwan Albert Lim。

青光眼由视神经受压过高引起，全世界有将近7千万人深受此疾病之苦。外伤、视网膜脱落、垂体瘤、多种脑癌以及其它原因也会对视神经造成损伤，导致视力下降。

视网膜由一层薄薄的细胞构成，不超过信用卡的一半厚，是眼睛中负责感光的部分。如果神经细胞是办公室的话，这层薄薄的组织就犹如繁华的曼哈顿。视网膜后部的感光细胞通过向视网膜神经节细胞发送电编码信息，对不同波长的光线做出反应。视网膜神经节细胞的种类多达30种，每种分别擅长处理不同的视觉信息，如向上的动作、总体动作、或红色等。视网膜神经节细胞有着长长的、类似电线的突起，它们先是连成一捆、共同延伸到视神经处，然后向大脑的各部分发散出去，与其它神经细胞相连，向它们传递视觉信息。

“大脑可以通过某种方式，破解这些电信号，比如‘那边来了一辆车，我最好退到人行道上’”。休伯曼说道。

“大脑有超过三分之一的区域都是用来处理视觉信息的，”他说道，“超过24%的大脑区域能够直接接收视网膜神经节细胞发生的信号。这些区域不仅与我们通常认为的视觉区域有关，还与昼夜规律和情绪有关。”

休伯曼指出，视网膜神经节细胞是唯一将眼部与大脑相连的细胞。“这些细胞轴突被切断时，就好像直接把控制视觉的插头从插座上拔掉了一样。”他补充道。

当小鼠和人类等哺乳动物的脑部和脊椎细胞轴突受到损伤时，它们无法自行复原。（唯一已知的例外是嗅神经细胞。）休伯曼指出，视网膜也是大脑的一部分，因此哺乳动物的视网膜神经节细胞轴突一旦受到损伤，便会导致永久性的视力下降。

不过，位于中枢神经系统之外的哺乳动物细胞轴突是可以自行再生的。此外，在人体生长的早期阶段，脑神经细胞和脊柱神经细胞茁壮地成长，轴突可以设法突破一堆挡在半路上的脑组织，到达较远的地方。在完全成熟的成人体内，从视网膜神经节细胞到上丘（superior colliculus）之间的轴突可以长达6至8英寸（约合15至20厘米）。

有很多因素与成人大脑细胞无法自行再生有关，其中有一种受到了人们的广泛研究，即随着时间的推移，这些细胞中的分子间相互作用（又名mTOR信号通路）会逐渐减弱。

在这项研究中，成年小鼠一只眼睛的视神经被人为摧毁，它们每天要接受高强度的高对比度视觉刺激，观看不断闪烁的黑白条纹图片；或者接受生物化学手段治疗，让视网膜神经节细胞中的mTOR信号通路重新回到高档位上；或者两种方式同时进行。三周之后，研究人员测试了它们对特定视觉刺激的反应能力，并对它们的大脑进行了研究，观察是否有轴突开始了再生过程。

需要注意的是，虽然小鼠视神经中的视网膜神经节细胞被摧毁了，但前端的感光细胞、以及这些细胞与视网膜神经节细胞之间的联系仍然完好无损。

虽然接受两种方法之一治疗的小鼠受损眼部的视网膜神经节细胞轴突都出现了一定的恢复，但重新生长出来的轴突只能到达视交叉区域，即健康的轴突离开视神经、分头前往大脑各处结构的地方。但当小鼠同时接受两种方法治疗时，并且将小鼠未受伤的一边眼睛遮住、以激励它们使用受损眼部的话，就出现了大量轴突延伸到了视交叉之外，并成功与大脑中的相应部分相连

“这些视网膜神经节细胞轴突就好像保留了自己的GPS导航系统一样，”休伯曼说道，“它们还会连接到正确的位置上，并且不会跑错地方。”

对小鼠视力的测验显示，受损眼睛中感光细胞接收的视觉输入信息可以传输到同一只眼睛的视网膜神经节细胞中，并且最关键的是，这些信息还能传输到用于处理这些视觉输入信息的下游大脑结构中去。例如，在其中一项测验中，一个不断变大的黑色圆圈（就像一只正在扑来的鸟）被投射到小鼠受损眼睛的视觉区域上。大多数接受了两种方法治疗、并且遮住了未受伤眼睛的小鼠都做出了在野生环境中的自然反应：向实验设置好的“安全区”逃去。

换句话说，这些小鼠脑中重新生长出来的轴突已经长回了原本的大脑区域，并与相应区域建立起了功能性联系。小鼠们一度失明的眼睛又重见光明了。

不过，虽然有些小鼠在部分测验中显示视力有所恢复，但在需要更精细的视觉分辨能力的测验中，它们都失败了。休伯曼注意到，虽然研究人员可以证明有两种视网膜神经节细胞的轴突延伸到了指定区域，但缺乏分子标记的帮助，他们无法判断其它种类是否也能做到这一点。他认为，只有在更多视网膜神经节细胞轴突成功与此前的大脑区域建立联系、并找到评估30种视网膜神经节细胞的方法之后，才能说是取得了进步。

“我们现在正在努力解决这个问题。”休伯曼说道。（生物谷Bioon.com)



http://news.bioon.com/article/6688131.html



http://tech.sina.com.cn/d/f/2016-07-22/doc-ifxuhukz0752803.shtml

现代化研

Dev. Cell：首次证明Rheb/mTor信号对髓鞘发育具有促进作用

来源：四川大学 2011-01-21 17:29

日前，由四川大学生物治疗国家重点实验室/华西医院神经分子生物学实验室肖波教授带领的研究小组完成了题为“Rheb1 Is Required for mTORC1 and Myelination in Postnatal Brain Development”的学术论文。该论文发表在今年1月20日的 Developmental Cell 杂志上（Cell子刊系列杂志，5年平均IF为14.058）。

由一类名为少突胶质细胞的神经细胞形成的髓鞘对于人类大脑的信息处理过程非常重要，然而，少突胶质细胞的发育以及它们包裹轴突形成髓鞘的分子机制仍然是不清楚的。肖波教授带领几位研究生邹嘉、周亮（共同第一作者，2006级）等开展了大量的研究工作，发现Rheb/mTor信号在该过程中起着很重要的作用。由于mTor 信号在发育生物学、肿瘤研究、免疫学以及神经精神疾病的调控中的都具有重要作用，因此mTor相关研究也是生物医学竞争最为激烈的领域之一。正如评审人所说，“该研究采用了一系列强有力的研究手段如遗传修饰小鼠、生物化学以及细胞成像等来揭示生物医学研究中的一个重要科学问题，该研究详细充分地分析了Rheb/mTor信号在出生后脑发育、尤其是髓鞘形成中的作用。”该文的第一作者邹嘉表示：“在已发表的文章中，仅在一篇文章中就采用如此多种敲除敲入小鼠模型开展研究这在国内是极少见的。”肖波教授也指出：“mTor信号对髓鞘的调控作用存在争议，我们的工作首次证明了Rheb/mTor信号对髓鞘发育具有促进作用。”（生物谷Bioon.com）

生物谷推荐原文出处：

Rheb1 Is Required for mTORC1 and Myelination in Postnatal Brain Development

Jia Zou, Liang Zhou, Xiao-Xia Du, Yifei Ji, Jia Xu, Junlong Tian, Wanxiang Jiang, Yi Zou, Shouyang Yu, Lingxue Gan, Maowen Luo, Qiaona Yang, Yiyuan Cui, Wanchun Yang, Xiaoqiang Xia, Mina Chen, Xia Zhao, Ying Shen, Po Yu Chen, Paul F. Worley, Bo Xiao

Highlights

Rheb1, but not Rheb2, is essential for mTORC1 signaling

Rheb1 and Rheb2 are not essential for mTORC2 signaling

Rheb/mTORC1 signaling is a positive regulator of postnatal myelination in the brain

http://www.cell.com/developmenta ... 72%3Fshowall%3Dtrue

http://news.bioon.com/article/6472182.html



论文作者：刘凯等 期刊：PNAS

发布时间：2016/3/24 15:14:23

科学家发现促进神经轴突再生的新方法

中枢神经系统中，神经轴突（Axon）一旦受损，往往会导致永久性丧失功能。如果受损的神经元（Neuron）能够令神经轴突再生，中枢神经系统的功能有望恢复。香港科技大学（科大）生命科学部助理教授刘凯领导的研究团队，最近发现一个促进受损神经元的神经轴突再生的崭新方法，为包括脊髓损伤在内的中枢神经系统修复研究提出一个新方向。这项研究发现已于2016年2月16日刊登于《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Science）。

早于2015年，刘教授曾发现在慢性脊髓损伤后，透过抑制PTEN基因可以激活mTOR信号，从而使受损的神经轴突再生，并形成突触连接。在最新的研究中，刘教授提出了一项增强神经元活动的机制，以促进轴突再生，而这个发现会有助研发促进神经修复的临床方法。

刘教授的研究团队发现，可以通过光遗传学或化学遗传学的方法调节神经元活动，以加强轴突的再生能力。研究团队发现当小鼠视网膜过量表达于一种感光分子－黑视蛋白（melanopsin），会增强视网膜神经节细胞的神经反应，从而激活mTOR信号，促进损伤的视神经再生。研究团队随后采取了一种名为DREADD （Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drugs）的化学遗传学方法，来激活黑视蛋白的下游Gq蛋白信??号。DREADD是一种广泛应用于增强神经元活动的工具。在合成配体Clozapine-n-oxide激活DREADD的情况下，轴突再生活动显著增加。

研究结果表明，黑视蛋白通过调节神经元活性来增强mTOR信号，令神经轴突再生。黑视蛋白激活下游Gq信号，以致神经元活性和钙的流入增加，维持了视网膜神经节细胞中的mTOR信号。

刘教授说：「我们的研究发现显示，增强神经元的活动可以促进轴突再生。我们目前正在研究将类似的方法，应用于脊髓损伤这类更具挑战性的情况中，以促进轴突再生。」

刘凯教授本科毕业于北京大学，并从罗格斯大学获得博士学位。他曾在哈佛医学院的波士顿儿童医院从事研究工作，并于2011年加入科大。

这项研究是多方合作的成果，包括生命科学部的王殷厚教授，以及来自上海中国科学院神经科学研究所和广州中山大学的科学家，并由香港研究资助局和香港脊髓损伤基金会资助。（来源：香港科技大学）



Science Signaling：阻断mTOR信号治疗癌症

来源：Science 2009-02-11 18:08

哺乳动物雷帕霉素标靶（ mTOR ）是一种对细胞生长和增殖至关重要的蛋白激酶。 mTOR 是作为 2 种独特的多蛋白复合物的一部分来发挥作用的。这 2 种复合物是 mTOR 复合物 -1 （ mTORC1 ）及 mTOR 复合物 -2 （ mTORC2 ），它们都参与 AKT 信号级联放大反应（这是一种据报道在许多人类癌症中都高度活跃的通路）。 丧失肿瘤抑制子 PTEN 会通过 AKT 而高度激活 mTOR ，这是人类前列腺癌症中最常见的事件之一。

在2009年1月27日刊《科学》杂志的一篇 Research Article 中， Nardella 等人研究显示，对 mTOR 的活性（可通过这 2 种复合物来消除信号通路）进行有条件地灭活对成年小鼠的前列腺影响甚小，但却能抑制前列腺的与 PTEN 的丧失所相关的肿瘤发生。这些发现因而支持这样一个基本原理，即研发以 mTORC1 和 mTORC2 为标靶的特殊 mTOR 抑制剂可治疗由于 PTEN 缺乏和异常 mTOR 信号而引发的肿瘤。 （生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6314331.html



作者：刘万生 刘杨 来源：中国科学报

发布时间：2016-7-21

中科院大连化物所

揭示Rheb突变致肿瘤发生分子机制

本报讯（记者刘万生 通讯员刘杨）中科院大连化物所生物技术转化医学科学中心刘扬团队在肿瘤转化医学领域取得新进展。该团队首次揭示了Rheb基因突变驱动的肾癌和宫颈癌发生、发展的分子机制，并提供了可潜在用于治疗Rheb突变型肿瘤的新临床策略和方法。相关成果日前发表于《癌基因》杂志。

TSC/mTOR信号通路是调节细胞生存、代谢、增殖和自噬等生物学行为的一条重要信号通路。在很多肿瘤中，该信号通路的异常激活都会导致与肿瘤增殖相关蛋白的过表达。最新的肿瘤全基因组测序结果表明，宫颈癌与肾癌中存在较高频率的Rheb-Y35N位点的突变，但该基因突变引发肿瘤的分子机制目前尚不清楚。

此次研究人员通过一系列细胞水平和小鼠模型的研究，证明该突变可引起MAPK信号通路的持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。协同抑制MAPK和mTOR信号通路可有效抑制Rheb-Y35N诱导的肿瘤细胞的生长。研究团队还通过与大连化物所李国辉团队的合作进一步证明，Rheb-Y35N突变体可与AMPKα1的激酶结构域结合，从而竞争性地抑制由野生型Rheb介导的AMPK信号通路在营养匮乏情况下的激活，从而减弱了AMPK对BRAF的抑制性磷酸化S729位点的磷酸化，最终导致MEK-ERK信号持续活化。

该结果不仅发现了由Rheb突变导致肿瘤发生的分子机制，也为治疗由Rheb-Y35N驱动的肿瘤提供了全新的临床依据和理论基础。



mTOR信号作用的机制

Nature 485, 7396

发表日期： 2012年5月3日

mTOR 通道在蛋白合成的调控中起重要作用，在很多人类癌症中被激活。本期Nature上两篇论文利用核糖体分析来研究mTOR信号作用对信使RNA翻译的控制。Hieh等人发现，在前列腺癌细胞和小鼠的前列腺肿瘤中，在癌症入侵中所涉及的几个基因的翻译是由mTOR通过4EBP1“翻译抑制因子”（translational repressor）调控的。目前用在前列腺癌患者临床试验中的实验药物INK128抑制mTOR信号作用，在一个小鼠模型中抑制前列腺癌向入侵型肿瘤的发展。Thoreen等人发现，通过4E-BP蛋白家族，mTORC1激酶识别和调控在5\'端有一个“寡嘧啶”主题的一个亚组的mRNA。

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature10912.html