Nat： 新皮层锥体神经元亚型多样性控制小胶质细胞状态 巨噬

顾汉现

Nature | 新皮层锥体神经元亚型多样性控制小胶质细胞状态 特化巨噬细胞

锥体神经元亚型多样性控制新皮质中的小胶质细胞状态。小胶质细胞是脑实质中的特化巨噬细胞，以多种转录状态存在并存在于广泛的神经元环境中。

BioArt

2022/08/11

论文
论文标题：Pyramidal neuron subtype diversity governs microglia states in the neocortex
作者：Jeffrey A. Stogsdill, Kwanho Kim, Loïc Binan, Samouil L. Farhi, Joshua Z. Levin & Paola Arlotta
期刊：Nature
发表时间：2022/08/10
数字识别码：10.1038/s41586-022-05056-7
摘要：Microglia are specialized macrophages in the brain parenchyma that exist in multiple transcriptional states and reside within a wide range of neuronal environments1,2,3,4. However, how and where these states are generated remains poorly understood. Here, using the mouse somatosensory cortex, we demonstrate that microglia density and molecular state acquisition are determined by the local composition of pyramidal neuron classes. Using single-cell and spatial transcriptomic profiling, we unveil the molecular signatures and spatial distributions of diverse microglia populations and show that certain states are enriched in specific cortical layers, whereas others are broadly distributed throughout the cortex. Notably, conversion of deep-layer pyramidal neurons to an alternate class identity reconfigures the distribution of local, layer-enriched homeostatic microglia to match the new neuronal niche. Leveraging the transcriptional diversity of pyramidal neurons in the neocortex, we construct a ligand–receptor atlas describing interactions between individual pyramidal neuron subtypes and microglia states, revealing rules of neuron–microglia communication. Our findings uncover a fundamental role for neuronal diversity in instructing the acquisition of microglia states as a potential mechanism for fine-tuning neuroimmune interactions within the cortical local circuitry.

所属学科：
神经科学


撰文 | Jun


小胶质细胞是脑内一类特化的巨噬细胞，在神经环路组成及组织稳态中发挥关键作用【1】。在不同时空下，脑内小胶质细胞的密度、形态和转录组也有所不同，说明外部条件会影响小胶质细胞的状态【2,3】。然而微环境调节小胶质细胞状态的具体机制尚不清楚。

2022年8月10日，哈佛大学干细胞和再生生物学系Paola Arlotta团队在Nature杂志发表了文章 Pyramidal neuron subtype diversity governs microglia states in the neocortex 。借助单细胞和空间转录组分析，研究发现新皮层内小胶质细胞的状态及其分布是由附近的特定亚型的投射神经元（PN）所决定，并且这种神经元-小胶质细胞之间的交流是由双向配体-受体相互作用所介导的。


作者首先利用了Fezf2-KO鼠，其初级躯体感觉皮层（S1）L5-6的PNs异常而L1-4正常，发现出生后14天（P14）及P60的Fezf2-KO鼠中L5-6的小胶质细胞密度显著增高。为了验证这种变化是否与PN异常相关，作者又利用了Reln-KO鼠。和胼胝体投射神经元（CPN）密集分布于L2-4但稀疏分布在L5-6的对照鼠相比，Reln-KO鼠的CPN要么均匀分布在各层，要么集中于L1-4。在对照鼠和Reln-KO鼠中都发现了CPN与小胶质细胞密度的正相关关系，说明CPN数量变化的同时，小胶质细胞的数量也会随之变化。两种转基因小鼠模型共同表明小胶质细胞密度与每层PN构成相关。

接下来为了证明不同层的小胶质细胞转录组是否存在差异，作者在P14和P60的Cx3cr1GFP转基因小鼠中结合流式分选细胞术和单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了S1内L1-4、L5、L6的小胶质细胞，结果发现P14和P60的小鼠分别有8个和7个细胞群。二者都包括四类非稳态小胶质细胞（ApoeHigh型、Ccr1High型、固有免疫型和炎症型）及三类稳态小胶质细胞（占绝大多数的1型和2型以及少数的3型），此外，P14还单独包含一类增殖型。这几类小胶质细胞也表现出层相关的分布特点，例如ApoeHigh型和稳态1型富集于L1-4，稳态2型富集于L5-6。

利用多重抗错荧光原位杂交（MERFISH）技术，作者试图在P14小鼠的S1皮层验证不同小胶质细胞群的空间分布是否与PN亚型相关。首先和之前结果一致的是，PN在L1表达较低，而小胶质细胞在L2/3表达较高。其次，根据基因表达和皮层分布定义了8种PN亚型，这些亚型表现出了高度的不同层的位置分离。另外，Ccr1High型小胶质细胞富集于L1-4，稳态1型富集于L2/3，而稳态2型富集于L6，与之前的scRNA-seq结果一致。进一步确认每个小胶质细胞附近的PN亚型组成，发现稳态1型更可能在L2/3的CPN附近，2型更可能在L6的皮质丘脑PN（CThPN）或L6b的亚板神经元附近。

不同状态小胶质细胞的空间分布与邻近的PN亚型相关，而当PN表型的变化也会改变小胶质细胞的转录特征。在深层PN表型改变的Fezf2-KO鼠L6中稳态2型小胶质细胞的比例显著降低，而ApoeHigh显著增加。

紧接着作者试图深入探索其具体的分子机制，并推断这种小胶质细胞-PN之间的交流是由配体和受体信号所介导的。二者细胞表面都有受体表达，说明这种信号可能是双向的。作者将配体-受体相互作用分为两类：（1）小胶质细胞和全部PN亚型共有的，（2）特定PN亚型或者小胶质细胞存在特殊的信号，根据PN类型大致分为四类：L2-4 CPN主导、L2-5 PN主导、L5 PN主导和L5-6 离皮质PN（CFuPN）主导，此外还有一类主要受小胶质细胞影响，这类小胶质主要表达受体。大多数PN-小胶质细胞显示出多种配体-受体相互作用，表明按层分布的小胶质细胞群需要多个而不是单个的PN信号协调控制。

综上所述，这篇研究证明了小胶质细胞的状态特点及空间分布是由其附近的特定投射神经元亚型所决定的，这背后涉及小胶质细胞-投射神经元之间双向的配体-受体信号交流。研究说明了神经元多样性在指导小胶质细胞状态及分布中的作用，这也可能是调节皮层局部环路神经免疫相互作用的一种潜在机制。


制版人：十一


参考文献

1. Prinz, M., S. Jung, and J. Priller, Microglia Biology: One Century of Evolving Concepts. Cell, 2019. 179(2): p. 292-311.
2. Bennett, F.C., et al., A Combination of Ontogeny and CNS Environment Establishes Microglial Identity. Neuron, 2018. 98(6).
3. De Biase, L.M., et al., Local Cues Establish and Maintain Region-Specific Phenotypes of Basal Ganglia Microglia. Neuron, 2017. 95(2).

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文章标签
小胶质细胞
巨噬细胞
神经环路
组织稳态
新皮层
投射神经元
配体-受体相互作用

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05056-7

https://www.linkresearcher.com/t ... 6-80ea-a6209ecfb4e4

Nature：揭示锥体神经元亚型多样性支配着大脑皮层中的小胶质细胞状态
https://news.bioon.com/article/4468e358150c.html



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