男性为什么寿命比女性短？《科学》关键：Y染色体丢了

顾汉现

男性为什么寿命比女性短？《科学》发现关键原因：Y染色体丢了

Y染色体的造血丢失导致心脏纤维化和心力衰竭死亡。Y染色体的丢失现象通常发生在更新周期很短的细胞中，如血细胞巨噬细胞白细胞肺肾干细胞。年龄增长，细胞中的DNA不可避免地会产生突变，Y染色体丢失就是其中一种。但是不同发育来源的生殖细胞不会出现Y染色体的丢失即LOY。

学术经纬

2022/07/22

论文
论文标题：Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality
作者：Soichi Sano, Keita Horitani, Hayato Ogawa, Jonatan Halvardson , Nicholas W. Chavkin, Ying Wang, et al.
期刊：Science
发表时间：2022/07/14
数字识别码：10.1126/science.abn3100
摘要：Hematopoietic mosaic loss of Y chromosome (mLOY) is associated with increased risk of mortality and age-related diseases in men, but the causal and mechanistic relationships have yet to be established. Here, we show that male mice reconstituted with bone marrow cells lacking the Y chromosome display increased mortality and age-related profibrotic pathologies including reduced cardiac function. Cardiac macrophages lacking the Y chromosome exhibited polarization toward a more fibrotic phenotype, and treatment with a transforming growth factor β1–neutralizing antibody ameliorated cardiac dysfunction in mLOY mice. A prospective study revealed that mLOY in blood is associated with an increased risk for cardiovascular disease and heart failure–associated mortality. Together, these results indicate that hematopoietic mLOY causally contributes to fibrosis, cardiac dysfunction, and mortality in men.

所属学科：
遗传学

(领研网导读 J.T.) 造血细胞中Y染色体的镶嵌性缺失（mLOY）会增加男性死亡和年龄相关疾病的风险，但其中机制尚不清楚。本研究发现，骨髓细胞中缺乏 Y 染色体的雄性小鼠死亡率增高且有与年龄相关的纤维化病变，如心脏功能降低。缺乏 Y 染色体的心脏巨噬细胞倾向于表现出纤维化表型。利用转化生长因子 β1 中和抗体治疗可改善 mLOY 小鼠的心脏功能障碍。前瞻性研究表明，血液中的 mLOY 与心血管疾病和心力衰竭风险升高相关。




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说起平均寿命，大家应该都潜意识知道女性会更长，而真实世界的数据也的确如此，女性的平均寿命一般比男性要长5年左右，据美国弗吉尼亚大学教授Kenneth Walsh介绍，“尤其是60岁以后，男性死亡可能性比女性更高。”

当然我们会觉得男性相对短的寿命和不健康的行为有关，比如男性抽烟、喝酒的比例要更高，这些行为的确一定程度上削弱了男性寿命长度，但不是全部的答案。



图片来源：123RF


《科学》的一项最新研究发现，男性寿命短的问题还是出在那条特殊的Y染色体身上。




随着年龄的增长，一些男性的部分细胞会逐渐丢失掉Y染色体，吸烟者的这一现象会更严重。这种变化也被称作mLOY（Loss Of Y），m代表的是这种丢失模式仅由突变的干细胞决定，如果干细胞的Y染色体没有丢失，那么成熟的细胞则不会出现LOY现象。

Y染色体的丢失现象通常发生在更新周期很短的细胞中，血细胞就是容易中招的细胞类型之一。但是不同发育来源的生殖细胞则没有受到血细胞影响，也不会出现LOY。

总体来说，60和70岁的男性中出现mLOY的比例分别在20%和40%左右。


▲随着年龄增加，男性会出现Y染色体丢失现象，这与男性过早死亡有着重要联系。（图片来源：参考资料[2]，credit:Katriel E. Cho）



mLOY的出现往往预示着多种影响健康的风险提升，之前已经有研究发现，血液循环中检测到Y染色体丢失的男性更可能在相对年轻的时候去世，又或者老年时更易患阿尔茨海默病等年龄相关疾病。

而白细胞中的mLOY现象与男性死于心血管疾病的风险提升有关。为了进一步找到mLOY现象对个体的更多影响，研究者借助CRISPR/Cas9构建了一批特殊小鼠，这些小鼠造血干细胞的Y染色体被人为删除。受此影响，它们的白细胞中有49%-81%表现出Y染色体缺失，也就是模拟了mLOY现象。



▲骨髓细胞丢失Y染色体，最终会导致心脏出现纤维化。（图片来源：参考资料[3]）


整体来看，这些缺陷小鼠的造血功能是没有什么异常的，但随着它们年龄的增加，异常的情况就不断出现了，首先小鼠的心脏纤维化现象很严重，并且因此会出现心脏主动脉缩窄。

而被招募到心脏的一些巨噬细胞也表现出LOY，这些细胞会产生异常纤维化分化，并且还会产生过量与纤维化相关的细胞因子TGFβ1，研究发现这种影响在心肌中也能检测到，说明心肌也出现了纤维化迹象。

与正常小鼠相比，缺陷小鼠的心脏瘢痕增加，而总体的存活期也要更短，也就是过早死亡。除了心脏功能受损，研究团队还发现小鼠整体炎症水平异常，并且免疫系统反应直接造成了全身纤维化过程的发生。



▲小鼠造血干细胞缺乏Y染色体，会直接缩短它们的寿命长度。（图片来源：参考资料[4]）


在小鼠实验之外，研究团队还尝试通过人类遗传和流行病学数据进行验证，借助英国生物样本库中的大量样本，他们发现血液中检测到mLOY的男性，在之后近11年的随访中，死于心脏衰竭和其他心血管疾病的风险要提升30%。

“拥有大量缺乏Y染色体白细胞的男性，因心血管而死亡的风险是明显更高的，” 研究的主要作者之一Lars Forsberg教授表示，这与在小鼠中的结果一致的，也说明Y染色体丢失会直接影响男性的健康状态。

Forsberg教授和同事也正考虑如何帮助男性阻止LOY带来的早死，他们目前在实验室研制了一种快捷的PCR检测方式，能够检测LOY的存在。他们认为这或能成为一种简便帮助诊断LOY的手段。

而现在已有的治疗肺部纤维化的药物，如pirfenidone可能也能帮助阻止其他组织形成组织瘢痕和纤维化。研究人员正在测试该药物能否治疗心力衰竭和慢性肾病。

“随着年龄增长，细胞中的DNA不可避免地会产生突变，Y染色体丢失就是其中一种，” Forsberg教授表示，“新研究发现也可能为衰老和相关疾病带来新的启示。”

参考资料：

[1] Loss of male sex chromosome leads to earlier death for men. Retrieved July 14, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/958351?

[2] Y chromosome loss causes heart failure and death from cardiovascular disease. Retrieved July 14, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/958279

[3] Mosaic loss of Y chromosome during aging. Science (2022). DOI: 10.1126/science.add0839

[4] Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abn3100



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平均寿命
性别差异
Y 染色体
体细胞嵌合性缺失
白细胞 Y 染色体



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