肿瘤-宿主微环境相关分子

邓文龙

肿瘤-宿主微环境相关分子

作者：精准医学网 阅读：12次 时间：2017-02-21 14:38:09
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肿瘤细胞的异质性是肿瘤完成转移事件的生物学基础。肿瘤的发生和转移过程都出现在肿瘤-宿主微环境中。微环境与肿瘤细胞相互作用，形成内稳态，提供了肿瘤生存、增殖的土壤。肿瘤-宿主微环境还可以改变肿瘤细胞的增殖和侵袭行为，肿瘤细胞和微环境之间的相互作用在肿瘤生成、迁移、基质降解、靶器官选择及血管生成等各方面影响的分子机制、信号传递途径也正在深入研究中。

1.影响肿瘤生长的微环境相关分子

器官的微环境积极参与了肿瘤转移的全过程。研究表明器官的微环境可以不同方式影响肿瘤生长和转移的生物学行为。现已知道上皮与间质之间的相互对话是生长于分化的启动因子。细胞与细胞、细胞与间质之间生存信号的改变可以使原来排列有序的结构发生松解，以至于肿瘤细胞逸出。在转移细胞和宿主微环境的相互作用中，自分泌、旁分泌和内分泌等通路的信号可单独或联合，刺激或抑制转移的肿瘤细胞的生长和增殖，其最终结果取决于正负调节因子的平衡。

肿瘤细胞在生长过程中可获得合成生长因子的能力，而肿瘤本身又对这些因子有反应，这就形成了所谓的自分泌正反馈的信号环。成功的肿瘤细胞是那些有能力选择环境、诱导邻近正常细胞分泌大量生长刺激因子的细胞。器官微环境释放抑制细胞分裂或使细胞周期停滞的抗肿瘤分子，可能组织转移细胞的存活和生长。其中转化生长因子（TGF）β可以组织细胞进入G1期，在某些类型细胞中它还可以导致C-myc基因的表达，更可以通过促进相关蛋白的合成抑制PRb的磷酸化从而抑制细胞的增殖。TGF的细胞表面受体常有酪氨酸激酶活性，并在肿瘤中有过度的表达，这使肿瘤细胞可以在正常细胞无法生长和增殖的环境中得以生存和增殖。

细胞骨架重塑的过程中黏着与去黏着相关分子同样可影响肿瘤的生长。整联蛋白介导的细胞与细胞外基质（ECM）的黏着是细胞易位所必须的，缺乏这种黏着，细胞会出现凋亡或失巢凋亡。肿瘤间质起始于肿瘤细胞周围纤连蛋白形成的“临时间质”，以后其中的成纤维细胞合成多种基质成分，形成完整的肿瘤间质。肿瘤间质中的细胞、纤维和多种因子既有限制肿瘤生长和浸润的成分，亦有起支持和营养作用的成分，这同样是宿主-肿瘤相互作用的一部分。间质细胞释放的可溶性因子可影响转移细胞的存活和生长。另外，微环境中的PH、氧、营养物质和激素等也可直接影响肿瘤的生长。

2.与肿瘤侵袭力有关的宿主微环境分子

肿瘤侵袭是指肿瘤细胞离开原发灶，突破基底膜，侵入周围组织、淋巴管、血管的过程，是肿瘤细胞、周围间质及机体整体相互作用的结果。侵袭发生的前提是宿主器官结缔组织和基底膜的降解及ECM的重塑。ECM的成分或特异性器官基底膜可诱导肿瘤细胞合成、释放降解酶，这些酶包括基质金属蛋白酶（MMP），组织丝氨酸蛋白酶、adamalysin相关的膜蛋白酶，以及骨形成蛋白I型（BMP-I）。肿瘤的侵袭力与降解酶水平相关。大量研究表明，MMP在肿瘤的发生、发展、迁徙、血管生成、侵袭和转移等各方面有多种作用。因此，MMP不仅是ECM的降解者 ，更被认为是肿瘤与基底环境相互作用的重要一环。

另外基底膜与肿瘤的侵袭关系密切。一方面基底膜是防止肿瘤侵袭、转移的屏障，另一方面基底膜又是肿瘤很好的附着场所。肿瘤可以刺激内皮细胞收缩，暴露其下方基底膜，还可以分泌多种降解酶溶解基底膜，肿瘤细胞穿透上皮和血管基底膜能获得完整转移潜能。

3.肿瘤选择性黏着与特异性转移相关分子

循环中的肿瘤细胞与宿主组织间的相互作用极大影响器官的特异性转移。体外试验证明瘤细胞的靶向黏着与微血管内皮表达器官特异性决定簇有关。肿瘤转移靶器官微血管内里细胞上的不同的细胞受体分子可与肿瘤黏着，形成肿瘤转移的精确器官定位，这种黏着可以是阳离子依赖方式。研究表明器官内皮细胞表面糖蛋白分子在肿瘤黏着中有重要作用。

进入血液循环的肿瘤细胞绝大多数会被清除，但在微循环中纤维蛋白凝块常可使肿瘤细胞滞留，从而增加其生存概率。宿主内皮细胞产生的一氧化氮可引起肿瘤细胞的溶解及凋亡，是宿主清楚循环中肿瘤细胞的一个因素。宿主血管内皮细胞脱落更新可能导致暂时的空隙和基底膜的暴露，引导血小板附着，有可能使肿瘤-血小板细胞团附着于内皮缺损处的基底膜，造成肿瘤细胞的种植，该过程也会因宿主环境中局部理化性损伤及缺氧而得以加强。另外，肿瘤细胞在宿主毛细血管的滞留，也会致使内皮细胞回缩，使肿瘤细胞与ECM的成分如纤连蛋白、层粘连蛋白、血小板反应蛋白发生作用，促进其向特定组织的转移。

总之，肿瘤与微环境间的相互影响不能用单一机制来解释，只有那些具有一整套独特特性的肿瘤细胞应该能有较为清晰的行为特征。研究显示每一阶段似乎都依靠多种机制平行进行，这是由于器官环境和肿瘤系统并不是完全相同，不同肿瘤具有相似点，又具有重要的独特性。因此，在研究肿瘤的过程中，宿主和肿瘤的双重关系和相互作用是不容忽视的。

http://zl.bioon.com/article.do?artno=6698521

邓文龙

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