二甲双胍 メトホルミン 経口糖尿病治療薬

顾汉现

二甲双胍  メトホルミン

メトホルミン（英: Metformin）は、ビグアナイド系薬剤に分類される経口糖尿病治療薬の一つである。日本での商品名はメトグルコ、メルビン(販売中止)（ともに大日本住友製薬）や[1]:1、グリコラン錠（日本新薬）[2]:1が先発品として発売されている。後発医薬品としてはメデット(トーアエイヨー)やネルビス(三和化学)などがある。

薬理
メトホルミンが肝臓での糖新生を抑制することなどによって糖尿病に効能をもつことは開発当初から知られていたが、その薬理については複数の作用が考えられている。メトホルミンを含むビグアナイド系薬の直接の標的としてはミトコンドリアの呼吸鎖複合体Iが知られ、その活性阻害により、結果的に細胞内のAMP/ATP比を増加させて細胞内のエネルギーバランスを変化させる[3][4]。このため主に肝細胞において、細胞内のエネルギーバランスのセンサーであるAMP活性化プロテインキナーゼ（英語版）（AMPK）を介した細胞内シグナル伝達系を刺激することにより、糖代謝を改善することが示唆されている[1]:17[5][6]。またAMPKによりリン酸化されて活性が調節される基質分子には、脂質の産生に関わる様々な因子も含まれる（アセチルCoAカルボキシラーゼ（英語版）（ACC1,2）、HMG-CoAレダクターゼ、転写調節因子SREBP-1など）。このため、メトホルミンはAMPKによる基質分子のリン酸化亢進を介し、糖新生だけでなく中性脂肪やコレステロールの合成も抑制し、脂肪肝や血中の脂質レベルの改善にも効果を示すものと考えられている[7]。さらに、AMPKによる脂質産生抑制は結果的にジアシルグリセロール産生を抑制するため、プロテインキナーゼC（PKCε）によるインスリン受容体に対する負の制御を解除し、インスリン抵抗性を改善することも示唆されている[8]。
一方マウスを用いた研究では、AMPK（英語版）やその活性化に関わるLKB1（英語版）の遺伝子を欠損させてもメトホルミンによる糖新生抑制などが見られたことから、メトホルミンの作用にはAMPKを介さない他の経路も寄与することが示唆されている[9]。実際、ビグアナイド系薬は、グルカゴンによる血糖上昇作用（肝細胞でのグリコーゲン分解・糖新生促進作用など）に対し、AMPK非依存的に抑制作用を示すことがマウスにおいて明らかにされている[10]。なおその作用機序は、メトホルミンのミトコンドリアでのATP産生抑制作用により上昇した細胞内AMPが、アデニル酸シクラーゼによるサイクリックAMP（cAMP）産生に抑制的に作用することで、cAMPをセカンドメッセンジャーとするグルカゴンの細胞内シグナル伝達（PKA（英語版）経路）を負に制御する、というものである。
また呼吸鎖複合体I以外のメトホルミンの新たな作用標的として、2014年にミトコンドリア内膜のグリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ2（mGPD）が同定された[11]。同報告によると、マウス、ラットを用いた実験において、メトホルミンは肝臓でmGPDを非競合的に阻害し、グリセロールリン酸シャトルを阻害する。このため細胞質側ではNAD+に対してNADHが優位となり、NAD+を利用する乳酸脱水素酵素が阻害されるため、乳酸からのピルビン酸供給が抑制される。またmGPDによるジヒドロキシアセトンリン酸の産生も減少する。これらの結果、ピルビン酸およびジヒドロキシアセトンリン酸からの糖新生が抑制され、血糖値を低下させることが明らかとされている。このため、これまでメトホルミンの作用機序の中心と考えられたAMPKの活性化は、グリセロールリン酸シャトル抑制による内呼吸阻害の結果の一つとも考えられる。
適応症
2型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）[12]
メトグルコのみが高用量(一日2250mgまで)での処方が可能であり、グリコランおよび後発品では一日750mgまでに制限されている。
副作用
重大な副作用とされているものは、乳酸アシドーシス、低血糖（1〜5%未満）、肝機能障害、黄疸、横紋筋融解症である[12]。（頻度未記載は頻度不明）
乳酸アシドーシス（ブホルミンなどの他のビグアナイド系薬剤に比べ少ないため、肝障害・腎障害がなければ頻度は少ない。我が国のMORE studyでは一例もみられなかった[13]。）
心不全、肝障害、慢性腎臓病、高齢者、アルコール多飲者では、乳酸アシドーシスが起こりやすい。
アルコールはNAD+を消費し、枯渇させる。メトホルミンも呼吸鎖複合体Iを阻害し、NAD+の供給を阻害する。結果として相加的にNAD+が枯渇し、クエン酸回路が反応できなくなる。
皮膚瘙痒感
下痢、嘔吐、嘔気、腹痛
3年以上の長期投与や1000mg/日以上の投与の場合、ビタミンB12欠乏症[14]

投与方法        経口
薬物動態データ
生物学的利用能        50 to 60% under fasting conditions
代謝        None
半減期        6.2 hours
排泄        Active renal tubular excretion by OCT2

化学的データ
化学式        C4H11N5
分子量        129.164 g/mol (free)
165.63 g/mol (HCl)

https://ja.wikipedia.org/wiki/%E ... B%E3%83%9F%E3%83%B3



二甲双胍：

二甲双胍（英语：Metformin）[註 1]，常見商品名格华止（Glucophage），為治疗2型糖尿病的一线药物[3][4]，特别是针对超重的患者[5]。本品也可用於治療多囊卵巢綜合症[3]，少數研究顯示也能用於預防糖尿病患者包含如心血管疾病及癌症的併發症[6][7]。本品屬於口服藥物[3]，且用藥不會造成體重增加[7]。
二甲双胍在人體通常沒有顯著副作用[8]。常見副作用包含腹瀉、惡心，以及腹痛[3]，造成低血糖的機會不大[3]。但值得關注的是，不當用藥可能會導致乳酸中毒，嚴重者甚至會死亡[9]。肝病、腎功能衰竭者不宜服用本品[3]，妊娠期間用藥目前沒有已知影響，但妊娠糖尿病一般建議以胰島素進行治療[3][10]。本品屬於雙胍類藥物[3]，藉由降低肝臟糖質新生及提升胰島素敏感度來達到治療的效果[3]。
二甲双胍最早於1922年發現[11]，但直到1950年代，才由法國內科醫師讓·斯特恩（Jean Sterne）開啟了二甲双胍人类应用的临床研究[11]。1957年，本品開始在法國用於藥用，並於1995年開始於美國使用[3][12]。本品列名於世界卫生组织基本药物标准清单之中，為基礎公衛體系必備藥物之一[13]。目前相信口服給藥是最有效的給藥途徑[11]，本品屬於通用名藥物[3]。2014年本品於已開發國家的批發價為0.21至5.55美金之間[14]。在美國，一個月療程的藥物花費約於 5 至 25 美金之間[3]。

https://zh.wikipedia.org/wiki/%E ... 2%E5%8F%8C%E8%83%8D

http://www.a-hospital.com/w/%E4%BA%8C%E7%94%B2%E5%8F%8C%E8%83%8D

https://baike.baidu.com/item/%E4%BA%8C%E7%94%B2%E5%8F%8C%E8%83%8D



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