细胞:人类还在纠缠长生不老,小鼠已可返老还童 SI酶毛细少

邓文龙

人类还在纠缠长生不老，小鼠已经实现返老还童   小鼠内(上?)皮细胞中一个叫做SIRT1的酶缺失导致肌肉毛细血管密度和运动量下降，而过度表达SIRT1则增加细胞对肌纤维VEGF敏感度而延缓这些过程  毛细血管密度下降和组织供血不足 SI酶毛细少

中文来源：美中药源 2018-03-23 14:39

【新闻事件】：今天的《细胞》杂志发表了一篇哈佛、MIT、宾大科学家合作揭示衰老机制的文章。毛细血管密度下降和组织供血不足是衰老一个明显标志，这篇文章利用组织特异性敲除、敲入技术发现小鼠内(上?)皮细胞中一个叫做SIRT1的酶缺失导致肌肉毛细血管密度和运动量下降，而过度表达SIRT1则增加细胞对肌纤维VEGF敏感度而延缓这些过程。SIRT1敲除后小鼠对锻炼敏感度下降、运动诱导血管增生速度下降，而增强SIRT1功能的NAD+前药烟酰胺单核苷（NMN）和硫化氢则恢复小鼠肌肉血管密度和运动能力，令老年老鼠体力恢复到少年老鼠水平。今天作者之一的Sinclair接受采访时说这些老年耗子用药后比小耗子还能跑，连跑步机都停了他们还在跑，NMN俨然成了小鼠兴奋剂。

【药源解析】：SIRT1一直争议不断。 SIRT1是个依赖NAD+去酰基酶，介导低能量摄入和体育运动的健康收益，低等动物如酵母过度表达这个酶可以延长寿命。所以有假说这认为个酶功能下降是衰老的一个分子机制。Sinclair一直是SIRT的推崇者，曾经创立了Sirtris，用白藜芦醇和其它所谓Sirtuins激活SIRT1，作为代谢疾病和抗衰老药物。2008年葛兰素以7.2亿收购了Sirtris但后来全军覆没，于2013关掉了这个分部。虽然当年收购Sirtris并不算便宜，但也不至于对葛兰素伤筋动骨。不幸的是这个收购和葛兰素失去的10年几乎平行，所以被认为是其研发实力下降的一个转折点。

虽然白藜芦醇和SIRT1激动剂现在基本寿终正寝了，但是Sinclair宣称增加NAD+浓度是更好用药物增强SIRT1活性的策略。现在一个主要理论是线粒体功能退化导致衰老，这篇文章作者认为毛细血管密度和组织供血流量可能同样重要。烟酰胺是烟酸的酰胺，而烟酸（维生素3）是升高HDL的治疗性药物。NMN是烟酰胺的核苷衍生物，是NAD+的前药。根据血管衰老理论，上皮细胞数量和质量的下降是衰老和退行性疾病的主要诱因。血管是人体内的运输系统，如果年久失修会影响养料交换、排除代谢废物。但现在我们对血管衰老的分子机理理解很少，锻炼因为可以促进新生血管生成是现在延缓血管系统退化的最可靠干预手段，但随着年龄增加机体对体育运动逐渐失敏，这里面的分子机理现在基本未知。

小鼠的抗衰老功能要转化到人体还存在诸多障碍，除了生理区别临床试验也是一个不可忽视的限速步骤。现在多数人认为以死亡作为终点的长寿试验基本无法实现，因为需要时间太长、而药物专利时间有限。制药界希望FDA能接受类似肿瘤应答率、阿尔茨海默认知指数之类的代替终点，其中一个正在完善的概念叫做生物学年龄。其实老百姓对衰老也有个模糊定义，耳不聋、眼不花、吃嘛嘛香被认为是人老身不老。生物学年龄则是逻辑类似、但更科学化的概念，如端粒长度、DNA甲基化水平等。

虽然衰老严格讲不算疾病，但是长生不老、甚至返老还童是人类长期追求的目标。因为生物技术的进展最近抗衰老基础研究和临床转化开始提速，谷歌2015年出资成立了一个专门研究衰老的公司，神药二甲双胍3年前已经开始了抗衰老临床试验。减缓衰老不仅是延长寿命，更重要的是提高老年生活质量。这篇文章显示SIRT至少在小鼠衰老研究中比较关键，而药物干预也不需太复杂的分子。或许太上老君的金丹确实有点科学根据。(生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6719509.html



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邓文龙

Cell：增加酶SIRT1表达有望逆转血管老化

2018-03-24 09:22

2018年3月24日/生物谷BIOON/---随着年龄的增长，人们的血管密度和血流量减少，这就是为什么在40岁以后保持肌肉质量和在此后的几十年中维持肌肉耐力是非常困难的，即便是进行锻炼也是如此。这种血管下降也是年龄相关疾病（如虚弱或高血压）的主要原因之一。但是，人们对其中的原因知之甚少，也不知道如何加以阻止。

如今，在一项新研究中，来自美国哈佛医学院、麻省理工学院和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员首次证实一种经过深入研究的称为SIRT1的酶的水平如何随着年龄的增加而在血管中下降，并且恢复它的水平可逆转血管老化的影响。在接受NAD+前体分子---烟酰胺单核苷酸（NMN）---的补充之后，年老的小鼠具有在年轻小鼠中发现的毛细血管数量和毛细血管密度，并且它们的耐力增加了高达80%。相关研究结果发表在2018年3月22日的Cell期刊上，论文标题为“Impairment of an Endothelial NAD+-H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging”。论文通信作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Zoltan Pierre Arany博士、麻省理工学院的Leonard Guarente和哈佛医学院的David A. Sinclair。

图片来自Zolt Arany, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania。

Arany说，“这项研究告诉我们SIRT1水平下降是我们进行锻炼和从中获得益处的能力随着年龄增加而减少的主要原因。我们还证实当我们恢复这种酶在血管中的水平时，血管健康得到显著改善：仅通过激活这种酶，老年小鼠中的毛细血管丛就转化年轻的毛细血管丛，看起来像是锻炼了一段时间。这是这项研究中最为强大的方面。”

这些临床前结果首次证实增加SIRT1的水平可改善血管健康，但它们对于预防年龄相关疾病（包括心血管疾病和衰老本身）也具有重要意义。鉴定出诸如一种能够在人的血管中加以恢复的酶之类的靶标是一个重要的步骤，这可能导致人们开发出新的疗法或改进的现有疗法来治疗疾病或延缓衰老。

在过去的研究中，人们已证实SIRT1是一种调节饮食健康益处的酶家族成员，并且当过量表达时能够延长寿命。已知在年轻肌肉中，SIRT1是产生新的和更为强壮的血管所必需的，并且参与血管内皮细胞退化。然而，并不清楚的是，SIRT1是否调节骨骼肌组织中的血管健康，如果是的话，随着年龄的增加，它的水平下降是否可逆的。

为了测试SIRT1是否是形成和维持血管所必需的，这些研究人员在小鼠中敲除了编码这种酶的基因，并发现相比于未经基因敲除的小鼠，毛细血管的密度和数量显著降低，并且在高强度耐力测试中，这些未经基因敲除的小鼠跑的路程是基因敲除小鼠的两倍。

如今，了解到SIRT1是血管形成所必需的，这些研究人员让18个月大的小鼠服用了NMN补充剂两个月，并将它们的血管与6个月大的小鼠进行比较。NMN将这些年老小鼠的毛细血管数量和密度恢复到在年轻小鼠中通常观察到的数量和密度，并显著增加它们的耗氧量。最为显著的效果是在高强度跑步机运动测试中，这些年老小鼠的耐力提高了56％～80％。相比于年轻的小鼠，将硫化氢（已知另一种增加SIRT1水平的分子）与NMN联合使用也可增加32个月大的小鼠的毛细血管密度。

据这些研究人员所知，这是首次表明小分子在高龄的动物模型中诱导新血管形成。

总体而言，这些研究人员在小鼠中发现缺乏SIRT1导致骨骼肌血管密度和运动能力过早下降，而年老小鼠中，过度表达SIRT1具有保护作用，明显地，这是通过让血管内皮细胞对来自肌纤维的血管内皮生长因子变得敏感而实现的。

Arany说，接下来的步骤是寻找这种机制存在于人体中的证据，并寻找一种更有效的更适用于临床的药用试剂。如今，NMN补充剂因具有抗衰老特性而在市场上销售，但是很少有临床证据来支持这种说法。与市场上使用的NMN剂量相比，在这项研究中，这些研究人员使用了更大的NMN剂量。

Arany说，“我们知道调节基础代谢程序的酶能够随着年龄的增加而发生差错。我们如今知道扭转这种情况并加以修复能够改善衰老血管的健康，而且改善的幅度足以让我们观察到运动能力等性能上的变化。我们距离在人体中进行测试还有很长的路要走，但是这给我们提供方向，即一个可进行研究的靶标。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Abhirup Das, George X. Huang, Michael S. Bonkowski et al. Impairment of an Endothelial NAD+-H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging. Cell, 22 March 2018, 173(1):74–89, doi:10.1016/j.cell.2018.02.008

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30152-1

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867418301521

http://news.bioon.com/article/6719560.html