大脑思考促进肿瘤生长？Nat揭胶质母细胞瘤重塑神经回路

邓文龙

大脑思考促进神经肿瘤生长？Nature研究揭示胶质母细胞瘤重塑神经回路机制

胶质母细胞瘤重塑人类神经回路降低了存活率。神经癌症正反馈。加巴喷丁阻神经脉冲抑神经癌症。本文是神经癌症发病机理关联基础医学研究论文。
(Translated by Baidu: )
Brain thinking promotes the growth of nerve tumors? Nature Research Reveals the Mechanism of Glioblastoma Remodeling Neural circuit
Glioblastoma remodeling of the human Neural circuit reduces survival. Neurocancer positive feedback. Gabapentin blocks nerves and channels and suppresses nerve cancer. This is a research paper on the pathogenesis of neural cancer related to Medicine#Basic sciences.
（百度翻訳： ）
脳の思考が神経腫瘍の成長を促進する？Nature研究により、膠質母細胞腫による神経回路の再形成メカニズムが明らかになった
膠質母細胞腫によるヒト神経回路の再形成は生存率を低下させた。神経癌はフィードバックしている。ガバペンチンは神経パルスを阻害して神経癌を抑制する。本文は神経癌発病機序関連基礎医学研究論文である。

BioArt

2023/06/12

论文
论文标题：Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival
作者：Krishna, Saritha, Choudhury, Abrar, Keough, Michael B., Seo, Kyounghee, Ni, Lijun, Kakaizada, Sofia, Lee, Anthony, Aabedi, Alexander, Popova, Galina, Lipkin, Benjamin, Cao, Caroline, Nava Gonzales, Cesar, Sudharshan, Rasika, Egladyous, Andrew, Almeida, Nyle, Zhang, Yalan, Molinaro, Annette M., Venkatesh, Humsa S., Daniel, Andy G. S., Shamardani, Kiarash, Hyer, Jeanette, Chang, Edward F., Findlay, Anne, Phillips, Joanna J., Nagarajan, Srikantan, Raleigh, David R., Brang, David, Monje, Michelle, Hervey-Jumper, Shawn L.

期刊：Nature
发表时间：2023/05/03
数字识别码：10.1038/s41586-023-06036-1
摘要：Gliomas synaptically integrate into neural circuits1,2. Previous research has demonstrated bidirectional interactions between neurons and glioma cells, with neuronal activity driving glioma growth1,2,3,4 and gliomas increasing neuronal excitability2,5,6,7,8. Here we sought to determine how glioma-induced neuronal changes influence neural circuits underlying cognition and whether these interactions influence patient survival. Using intracranial brain recordings during lexical retrieval language tasks in awake humans together with site-specific tumour tissue biopsies and cell biology experiments, we find that gliomas remodel functional neural circuitry such that task-relevant neural responses activate tumour-infiltrated cortex well beyond the cortical regions that are normally recruited in the healthy brain. Site-directed biopsies from regions within the tumour that exhibit high functional connectivity between the tumour and the rest of the brain are enriched for a glioblastoma subpopulation that exhibits a distinct synaptogenic and neuronotrophic phenotype. Tumour cells from functionally connected regions secrete the synaptogenic factor thrombospondin-1, which contributes to the differential neuron–glioma interactions observed in functionally connected tumour regions compared with tumour regions with less functional connectivity. Pharmacological inhibition of thrombospondin-1 using the FDA-approved drug gabapentin decreases glioblastoma proliferation. The degree of functional connectivity between glioblastoma and the normal brain negatively affects both patient survival and performance in language tasks. These data demonstrate that high-grade gliomas functionally remodel neural circuits in the human brain, which both promotes tumour progression and impairs cognition.

摘要翻译（由计算机程序完成，仅供参考，内容以英文原文为准）：
胶质瘤以突触方式整合到神经回路中1，2。先前的研究表明，神经元和神经胶质瘤细胞之间存在双向相互作用，神经元活动驱动神经胶质瘤生长1、2、3、4，而神经胶质瘤增加神经元兴奋性2、5、6、7、8。在这里，我们试图确定神经胶质瘤诱导的神经元变化如何影响认知基础上的神经回路，以及这些相互作用是否影响患者的生存。利用清醒人类词汇检索语言任务期间的颅内脑记录，以及特定部位的肿瘤组织活检和细胞生物学实验，我们发现神经胶质瘤重塑了功能性神经回路，使任务相关的神经反应激活了肿瘤浸润的皮层，远远超出了正常在健康大脑中募集的皮层区域。来自肿瘤内肿瘤和大脑其他部分之间表现出高度功能连接的区域的定点活检富集了胶质母细胞瘤亚群，该亚群表现出不同的促突触和神经营养表型。来自功能连接区域的肿瘤细胞分泌突触发生因子血小板反应蛋白-1，与功能连接较少的肿瘤区域相比，该因子有助于在功能连接的肿瘤区域观察到的不同的神经元-神经胶质瘤相互作用。使用美国食品药品监督管理局批准的药物加巴喷丁对血栓反应蛋白-1的药理学抑制可减少胶质母细胞瘤的增殖。胶质母细胞瘤和正常大脑之间的功能连接程度对患者的生存和语言任务的表现都有负面影响。这些数据表明，高级别胶质瘤在功能上重塑了人脑中的神经回路，这既促进了肿瘤的进展，又损害了认知。

所属学科：
医学
神经科学
撰文 | Qi



胶质母细胞瘤存在于复杂的神经回路环境中，神经元可以通过旁分泌信号和AMPAR介导的兴奋性电化学突触促进胶质瘤生长，反过来，胶质母细胞瘤也可以影响神经元，比如通过分泌非突触谷氨酸和突触生成因子并减少抑制性中间神经元来诱导神经元过度兴奋【1-3】，研究者在人类患者中也观察到胶质母细胞瘤浸润的皮质表现出增加的神经元兴奋性，因此，如果破译神经胶质瘤重塑神经回路的过程可能会开发出针对这一致命脑癌的治疗策略。


2023年5月3日，来自加州大学旧金山分校的Shawn L. Hervey-Jumper团队在Nature杂志上发表了文章 Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival ，他们在患者进行语言任务测试时进行了电生理研究，并对特定部位进行肿瘤组织活检，证明神经胶质瘤会重塑功能性神经回路，其与正常大脑之间的功能连接程度会对患者的生存和语言任务的表现产生负面影响。



虽然已知胶质母细胞瘤浸润脑内的神经元在静息时过度兴奋，但在特定任务情境下神经元过度兴奋的程度仍不清楚。为此，作者对一组在外侧前额叶皮层（lateral prefrontal cortex, LPFC）发生肿瘤浸润的成年患者在认知任务情境下进行电生理研究。电极分别放置在肿瘤浸润和正常皮质上，HGp（high-gamma band range power）数据显示两个位置的频率明显分离，浸润部位在语言产生过程中HGp明显增加，表现出过度兴奋（图1）。研究者使用脑磁图 (MEG) 检测胶质瘤浸润脑内的神经元振荡并对手术肿瘤切除过程中胶质瘤内的功能连接区域采样并进行RNA-seq分析，发现大量参与神经回路组装的基因在高功能连接（HFC）肿瘤区域内上调，尤其是编码参与突触形成的血小板反应素-1（TSP-1）发生7倍的上调，且与低功能连接（LFC）区域相比，HFC区域内的突触标记（Synapsin和PSD-95）增加，提示胶质母细胞瘤HFC区域的突触稳定性和形成增加，支持TSP-1在胶质瘤相关神经回路重塑中的作用。


图1. 高级别胶质瘤重塑远程功能性神经回路。

随后，作者在神经元类器官模型中检测了神经元-胶质瘤相互作用，将HFC和LFC神经胶质瘤细胞与GFP标记的人神经元类器官共培养，发现HFC胶质瘤培养物表现出显着的与神经元的整合，如果外源性给予TSP-1能逆转LFC低整合的表型，进一步支持TSP-1在神经元-神经胶质瘤相互作用中的作用。作者将RFP标记的HFC或LFC神经胶质瘤细胞立体定向移植至小鼠海马体的CA1区域，经过一段时间的生长后，免疫电镜分析确定了HFC神经胶质瘤异种移植物中的突触总数（神经元之间和神经元-神经胶质瘤的总和）显着高于LFC神经胶质瘤异种移植物，证明了从HFC患者肿瘤区域分离的神经胶质瘤细胞具有更大促突触形成潜力。除了对突触形成的影响外，组织活检还显示HFC区域内Ki-67增殖标记物染色增加，且球状体实验显示HFC神经胶质瘤细胞表现出响应神经元条件培养基的增加侵入区域。此外，对用患者来源的HFC或LFC神经胶质瘤细胞原位异种移植的小鼠研究发现，携带HFC肿瘤的小鼠表现出更大的肿瘤负荷和更短的存活期。

为了确认胶质瘤的功能连接对患者生存和认知的影响，作者对新诊断的胶质母细胞瘤患者进行Kaplan-Meier分析，发现功能连接程度与患者生存期存在显著的反比关系。作者还发现患者血清中的循环TSP-1水平与瘤内功能连通性呈显着正相关，肿瘤内HFC与视觉和听觉测试等人物表现的线性回归表明认知表现与肿瘤功能连接之间存在反比关系。考虑到TSP-1可作为神经元活动驱动的神经胶质瘤生长的调节因子，作者将加巴喷丁（GBP）（可阻断TSP-1受体）添加到神经元-神经胶质瘤共培养物中，暴露24-48小时后神经脉冲减少，且与神经元共培养的HFC胶质瘤细胞增殖显着减少，利用shRNA进行遗传学手段的靶向抑制也能达到类似效果。


图2. 高级别胶质瘤患者的瘤内功能连接与生存率和TSP-1水平相关。

总之，这项工作表明神经胶质瘤与神经网络存在双向作用，胶质瘤增加神经元兴奋性，而神经元活动又能促进胶质瘤细胞增殖。在肿瘤和大脑其余部分之间表现出功能连接的胶质母细胞瘤患者的总体生存期更短，TSP-1的药理学抑制降低了肿瘤微环境内的胶质母细胞瘤细胞增殖，这些发现为开发出能改善这类患者的认知和生存的治疗策略奠定基础。



参考文献

1. Venkatesh, H. S. et al. Targeting neuronal activity-regulated neuroligin-3 dependency in high-grade glioma. Nature 549, 533–537 (2017).
2. Campbell, S. L., Buckingham, S. C. & Sontheimer, H. Human glioma cells induce hyperexcitability in cortical networks. Epilepsia 53, 1360–1370 (2012).
3. Campbell, S. L. et al. GABAergic disinhibition and impaired KCC2 cotransporter activity underlie tumor-associated epilepsy. Glia 63, 23–36 (2015).

更多精彩内容，请关注“BioArt”（bio-art）


文章标签
胶质母细胞瘤
肿瘤组织
神经胶质瘤
功能性神经回路

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06036-1

https://www.linkresearcher.com/t ... 5-91ad-5534b0611ae8



华成旅行社  欢迎来电咨询：

电话：03-3833-9823  / 03-5688-1863
FAX ：03-3833-9873  / 03-3834-5891

SOFTBANK电话：080-3416-2275   担当：小郭  微信号：08034162275
SOFTBANK电话：090-2172-4325   担当：小于  微信号：TYOSCL4325
SOFTBANK电话：080-3398-4387   担当：小李  微信号：huacheng4387
SOFTBANK电话：080-3523-4388   担当：小何  微信号：huacheng602
SOFTBANK电话：080-3084-4389   担当：小马  微信号：huacheng858

http://www.kaseisyoji.com/forum.php?mod=forumdisplay&fid=10