癌细胞嚣张！《自然》重磅论文，癌细胞不仅懒还很节俭

邓文龙

重塑癌细胞嚣张形象！《自然》重磅论文显示，癌细胞不仅懒还很节俭

原发性实体瘤中的 TCA 通量和 ATP 生成缓慢，但转移瘤没有。

学术经纬

2023/02/20
论文
论文标题：Slow TCA flux and ATP production in primary solid tumours but not metastases
作者：Bartman, Caroline R., Weilandt, Daniel R., Shen, Yihui, Lee, Won Dong, Han, Yujiao, TeSlaa, Tara, Jankowski, Connor S. R., Samarah, Laith, Park, Noel R., da Silva-Diz, Victoria, Aleksandrova, Maya, Gultekin, Yetis, Marishta, Argit, Wang, Lin, Yang, Lifeng, Roichman, Asael, Bhatt, Vrushank, Lan, Taijin, Hu, Zhixian, Xing, Xi, Lu, Wenyun, Davidson, Shawn, Wühr, Martin, Vander Heiden, Matthew G., Herranz, Daniel, Guo, Jessie Yanxiang, Kang, Yibin, Rabinowitz, Joshua D.

期刊：Nature
发表时间：2023/02/01
数字识别码：10.1038/s41586-022-05661-6
摘要：Tissues derive ATP from two pathways—glycolysis and the tricarboxylic acid (TCA) cycle coupled to the electron transport chain. Most energy in mammals is produced via TCA metabolism1. In tumours, however, the absolute rates of these pathways remain unclear. Here we optimize tracer infusion approaches to measure the rates of glycolysis and the TCA cycle in healthy mouse tissues, Kras-mutant solid tumours, metastases and leukaemia. Then, given the rates of these two pathways, we calculate total ATP synthesis rates. We find that TCA cycle flux is suppressed in all five primary solid tumour models examined and is increased in lung metastases of breast cancer relative to primary orthotopic tumours. As expected, glycolysis flux is increased in tumours compared with healthy tissues (the Warburg effect2,3), but this increase is insufficient to compensate for low TCA flux in terms of ATP production. Thus, instead of being hypermetabolic, as commonly assumed, solid tumours generally produce ATP at a slower than normal rate. In mouse pancreatic cancer, this is accommodated by the downregulation of protein synthesis, one of this tissue’s major energy costs. We propose that, as solid tumours develop, cancer cells shed energetically expensive tissue-specific functions, enabling uncontrolled growth despite a limited ability to produce ATP.

摘要翻译（由计算机程序完成，仅供参考，内容以英文原文为准）：
组织从糖酵解和与电子耦合的三羧酸（TCA）循环两种途径获得ATP；运输链。哺乳动物的大部分能量是通过TCA代谢产生的1。然而，在肿瘤中，这些途径的绝对比率仍然不清楚。在此，我们优化了示踪剂输注方法，以测量健康小鼠组织、Kras突变实体瘤、转移瘤和白血病中糖酵解率和TCA循环。然后；给定这两种途径的速率，我们计算总ATP合成速率。我们发现，TCA循环流量在所有五种检查过的原发性实体瘤模型中均受到抑制，并且相对于原发性原位肿瘤，乳腺癌症的肺转移中TCA循环通量增加。正如预期的那样，与健康组织相比，肿瘤中的糖酵解通量增加（Warburg效应2，3），但这一增加不足以弥补ATP生产方面的低TCA通量。因此，实体瘤通常以低于正常速率的速度产生ATP，而不是通常认为的高代谢。在小鼠胰腺癌症中，这是由蛋白质合成的下调来调节的，蛋白质合成是该组织的主要能量消耗之一。我们认为，随着实体肿瘤的发展，癌症细胞释放出耗能巨大的组织特异性功能，尽管产生ATP的能力有限，但仍能实现不受控制的生长。

所属学科：
医学
（领研网导读）肿瘤的能量代谢一直是科学界关注的问题。本研究研究人员利用同位素标记的乳酸（三羧酸循环的主要原料），测量小鼠的健康组织、多种实体瘤和转移瘤，以及白血病组织样本中三羧酸循环的速率，并计算得出ATP生成的总速率。结果表明，相比于健康组织，五种实体瘤组织的三羧酸循环强度更弱，而转移瘤和白血病模型则更强。而且实体瘤组织会下调特定消耗ATP的活动，以低代谢状态实现高增殖。


药明康德内容团队编辑

在我们的印象中，癌细胞都是身体内失去控制的猛兽，它们会疯狂地复制、转移，形成巨大的肿瘤。因此过去很长一段时间内我们都认为肿瘤是一个对资源极度贪婪的群体，比如一百年前，生理学家就发现癌细胞要比正常细胞消耗更多的葡萄糖，这也给近代癌症代谢领域奠定了基础本方向：肿瘤会消耗大量葡萄糖，快速生产能量来满足生长。

不过，近些年不断有研究在冲击着这一经典理论，比如2021年《自然》杂志就发布了重磅论文，研究确认肿瘤中疯狂消耗葡萄糖的并非癌细胞，而是巨噬细胞，癌细胞其实更倾向于摄入谷氨酰胺。（详细阅读：我们对癌细胞的认识可能错了100年？《自然》新研究改写经典理论）

而德国国家癌症中心去年也在《科学》发文，研究称即使缺乏葡萄糖肿瘤也能生长，它们会选取氨基酸作为生长能源，葡萄糖并非肿瘤生存的唯一选项。（详细阅读：为了活命，肿瘤什么都吃！《科学》又发现癌细胞“绝地求生”招数）

日前，普林斯顿大学再次在《自然》发布重磅论文，文章中的肿瘤一改往常努力复制、繁殖的形象，在研究者笔下，肿瘤似乎对能量的获取过程并不积极，并且会小心谨慎使用能量而非大手挥霍。肿瘤只会把能量用在最需要的地方，比如细胞复制相关的功能。


对哺乳动物的细胞和组织来说，糖酵解和三羧酸循环（TCA）是获取能量的最主要途径，通过TCA，脂肪和碳水化合物可以产生出大量ATP，哺乳动物体内约95%的ATP或可用能量都来自这个循环。

但其实我们此前还并不清楚肿瘤中这一途径是怎样进行的，按照以往的推测，如果葡萄糖吸收得很多，癌细胞得TCA也会非常活跃。

为了一探究竟，研究者设计了特殊的示踪剂，并注射到了小鼠体内，这样可以追踪细胞从环境中吸收营养物质再进入TCA的速率。其中，多种实体瘤还有转移瘤组织样本都被进行了比较。


▲借助示踪剂，研究者可以分析细胞TCA中合成ATP的速率（图片来源：参考资料[2]）

根据计算所得的ATP合成速率，研究者发现在肺癌、胰腺癌和结肠癌多种原发性实体瘤中，TCA通量都会减少，这意味着ATP的生成周期要更加缓慢，与健康组织相比，这些实体瘤产生ATP的速率甚至要更低，因此肿瘤并非通常设想的高代谢速率，而是真的很“懒”。

不过这种情况在转移瘤中会发生略微改变，转移瘤ATP的产生速率可达到健康组织水平。

为什么ATP产生得少，肿瘤还能维持快速分裂呢？研究者分析显示，癌细胞对这来之不易的能量可谓极其节约，癌细胞会选择放弃组织特异的功能，这样可以停止耗能较大的蛋白质合成工作。在小鼠胰腺癌中，蛋白质合成的速度就明显下调，这些节省下来的能量会被储备下来，专门用于复制增殖。


▲实体瘤的ATP生产速率要低于转移瘤（图片来源：参考资料[1]）

研究通讯作者Joshua Rabinowitz教授认为完全能理解癌细胞的这种选择，“肿瘤通常面临的环境并不有利于代谢，因为它们周围并没有发育出适当的血管系统，只能用为数不多的能量凑活着过。”在低能量的预算下，癌细胞选择了忽视其他组织功能，成功完成了一次次增殖。

这一发现除了让人看到癌细胞不一样的一面，对抗癌策略设计也有重大意义，研究团队指出一些癌症疗法会围绕“饿死肿瘤”来开展，这种理论认为极大地限制营养素供应就会让肿瘤无法生长，但未来可能需要重新考虑这种策略了。

“不过肿瘤的糖酵解通量仍然会比正常组织高，因此减少循环中的葡萄糖的饮食方式，如生酮饮食可以与标准抗癌疗法结合起来，” 研究的第一作者Caroline Bartman博士指出。

参考资料：
[1] Rabinowitz: cancerous tumors are sluggardly … And thrifty. Retrieved February 2, 2023 from https://chemistry.princeton.edu/news/
[2] Slow TCA flux and ATP production in primary solid tumours but not metastases. Nature (2023). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05661-6

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05661-6

https://www.linkresearcher.com/t ... b-8162-c822f3feb43c



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