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本帖最后由 顾汉现 于 2018-5-3 11:58 编辑
2018年3月Science期刊不得不看的亮点研究
肠道细菌迁移到肠外组织竟可导致自身免疫疾病 肠菌到肠外免强致自身免疫疾病
2018-03-31 23:50
2018年3月31日/生物谷BIOON/---3月份即将结束了,3月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。
1.Science:童年缺乏母爱影响成年时的大脑发育
doi:10.1126/science.aah3378; doi:10.1126/science.aat3977
图片来自Salk Institute。
至少十年以来,科学家们已知道哺乳动物大脑中的大多数细胞都会经历DNA变化,从而使得每个神经元与相邻的神经元略有差别。其中的一些变化是由“跳跃”基因---正式名称为长散布核元件(long interspersed nuclear element, LINE)---引起的,它们从基因组上 的一个位点移动到另一个位点。2005年,美国沙克生物研究所遗传学实验室的Rusty Gage教授及其团队发现一种被称作L1的跳跃基因能够在发育中的神经元(一类脑细胞)内跳跃。
在一项新的研究中,Gage、Bedrosian及其同事们先是观察母鼠和它们的后代之间的抚养方式的自然变化。他们随后研究了来自小鼠后代海马体的DNA,其中海马体参与情绪、记忆和一些非自主功能。他们发现母鼠关抚养方式与L1拷贝数之间存在相关性:接受母鼠专心照 顾的小鼠后代具有更少的跳跃基因L1拷贝,而那些缺乏母鼠照顾的小鼠后代具有更多的L1基因拷贝,因而在它们的大脑中具有更多的遗传多样性。相关研究结果发表在2018年3月23日的Science期刊上,论文标题为“Early life experience drives structural variation of neural genomes in mice”。
为了确保这种差异不是偶然的,这些研究人员开展了一系列对照实验,包括检查每只小鼠后代的双亲的DNA,以确保这些小鼠后代不仅从双亲那里遗传L1的拷贝数,同时验证这种额外的DNA序列元件实际上是基因组DNA而不是来自细胞核外部的遗传物质。最后,他们让这些 小鼠后代接受交叉抚养:不提供母爱的母鼠生下的小鼠后代被由提供母爱的母鼠抚养,反之亦然。L1拷贝数与母鼠抚养方式之间存在关联性的初始结果依然成立:相比于由提供母爱的母鼠生下的但由不提供母爱的母鼠抚养的小鼠后代,由不提供母爱的母鼠生下的但由提 供母爱的母鼠抚养的小鼠后代具有更少的L1拷贝数。
这些研究人员猜测由不提供母爱的母鼠生下的后代遭受更多的压力,并且在某种程度上,这导致基因更加频繁地拷贝和移动。有趣的是,抚养方式与已知的其他跳跃基因的拷贝数之间不存在类似的相关性,这提示着L1具有独特的作用。因此,接下来,他们研究了甲基 化---DNA上的化学标记模式,该模式可指示基因是否应该被拷贝,而且会受到环境因素的影响。在这项研究中,已知的其他跳跃基因的甲基化对于所有小鼠后代都是一致的。但对L1而言,情况就有所不同:相比于由提供母爱的母鼠生下的小鼠后代,由不提供母爱的母鼠 生下的小鼠后代具有显著更少甲基化的L1基因,这提示着甲基化是导致L1基因迁移的机制。
2.两篇Science揭示来自淋巴结转移的癌细胞可成为远处转移瘤的来源
doi:10.1126/science.aal3622; doi:10.1126/science.aal3662
在一项新的研究中,来自美国麻省总医院(MGH)和哈佛医学院的研究人员发现在小鼠模型中,来自转移性淋巴结(metastatic lymph node)的癌细胞能够通过入侵淋巴结血管而逃逸到血液中,从而导致在身体其他部位产生转移瘤(metastases)。他们的发现为淋巴结 在癌症扩散中发挥作用的主张增加了证据。相关研究结果发表在2018年3月23日的Science期刊上,论文标题为“Lymph node metastases can invade local blood vessels, exit the node, and colonize distant organs in mice”。
为了研究来自淋巴结转移的癌细胞是否能够扩散到其他器官中,这些研究人员利用一种荧光蛋白对几种不同类型的癌细胞---来自黑色素瘤和鳞状细胞癌模式小鼠---进行标记,其中这种荧光蛋白当接受特定光线照射时,它从发出绿色荧光转化为发出红色荧光。将这些经 过标记的癌细胞移植到小鼠体内可产生原发性肿瘤,而且当发生淋巴结转移时,转移性癌细胞从发出绿色荧光转化为发出红色荧光。在血液或身体其他地方发现的发出红色荧光的癌细胞可能仅来自转移性淋巴结而不是原发性肿瘤。
这些研究人员在这些小鼠的血液中检测到发出红色荧光的循环肿瘤细胞,这表明癌细胞正从从转移性淋巴结释放出来。他们还在这些小鼠的肺部中发现了发出红色荧光的癌细胞,从而支持这一假说:来自淋巴结转移的细胞能够在肺部或其他器官中形成新的转移性癌细胞 集落。在这项研究中,通过仔细研究这些小鼠的转移性淋巴结,他们提出淋巴结内的转移性细胞可能通过免疫细胞穿过淋巴结所需经过的导管进入血管。同样地,在头颈癌患者的淋巴结中,肿瘤细胞能够在淋巴结血管中鉴定出。
在另一项发表在同期Science期刊上的论文标题为“Lymph node blood vessels provide exit routes for metastatic tumor cell dissemination in mice”的研究中,奥地利维也纳医科大学的D. Kerjaschki和奥地利科学技术学院的M. Sixt及其同事们通过将癌细胞微 灌注到输入淋巴管(afferent lymphatic vessel)中,将它们运送到小鼠的淋巴结中。他们发现肿瘤细胞快速地浸润淋巴结实质,侵入淋巴结血管,并且在无需胸导管的参与下导致肺部转移瘤产生。这些研究结果提示着在实验性小鼠模型中,淋巴结血管能够作出癌细胞 在全身扩散的一种应急通路。这种类型的肿瘤细胞扩散是否发生在癌症患者中发生还仍然有待确定。
3.两篇Science从结构上揭示出大脑增强药物ISRIB的作用机制
doi:10.1126/science.aaq0939; doi:10.1126/science.aar5129
人们已证实,一种被称作ISRIB的药物完全消除脑震荡小鼠的学习和记忆减退。ISRIB的作用靶标是一种被称作eIF2B的蛋白复合物。如今,在一项新的研究中,美国加州大学旧金山分校生物化学家、霍华德休斯医学研究所研究员Peter Walter和同事们通过解析出人eIF2B在原子尺度下的结构而更清楚地描述了ISRIB的作用机制。相关研究结果发表在2018年3月30日的Science期刊上,论文标题为“Structure of the nucleotide exchange factor eIF2B reveals mechanism of memory-enhancing molecule”。
图片来自J. Tsai et al./Science 2018。
2013年,在筛选10万多种用于改变这种应激反应的药物后,Walter及其同事们鉴定出28种潜在的候选药物,包括ISRIB。ISRIB的全称是综合应激反应抑制剂(integrated stress response inhibitor)。Walter团队发现它让一个关键的蛋白生产线在遭受应激的细胞中运转。但是ISRIB在水溶液中溶解性不好,因此他们起初并不认为它是一种可行的药物。在更加仔细地研究后,他们发现ISRIB比许多其他的分子的效力强1000倍。因此,即便是微量的ISRIB进入细胞中也足以引发反应。
在这项新的研究中,通过与加州大学旧金山分校结构生物学家Adam Frost合作,Walter团队利用低温电镜技术获得了与8个eIF2B组分结合在一起的ISRIB的详细结构。他们观察到螺旋桨状的ISRIB位于eIF2B内部深处,并作为分子钉将两个相同的亚复合物固定在一起。Walter说,“当前的观点是将eIF2B复合物结合在一起的ISRIB可能足以稳定这种蛋白并增加它的活性。”
在另一项新的研究中,英国剑桥大学的Alan J. Warren、David Ron和Alisa F. Zyryanova及其同事们也类似地解析出人eIF2B与ISRIB结合在一起时的低温电镜结构,并且揭示出ISRIB类似物与eIF2B的结合对蛋白翻译的影响。相关研究结果发表在2018年3月30日的Science期刊上,论文标题为“Binding of ISRIB reveals a regulatory site in the nucleotide exchange factor eIF2B”。
4.Science:揭示动物组织再生蓝图
doi:10.1126/science.aap8179
在一项新的研究中,来自美国怀特海德研究所的研究人员描述了一种关于真涡虫(planarian)眼睛再生的模型:真涡虫的眼睛再生受到同时发挥作用的三个原则的调控,这有助了解真涡虫的祖细胞如何在再生中发挥功能。这种模型涉及位置线索;吸引祖细胞到现存结构的自组织(self-organization);起源自分散的空间区域而不是起源自精确位置的祖细胞,从而给它们的迁移路径提供灵活性。这三个原则似乎确定着祖细胞在再生期间如何决定迁移到何处进行形态和功能重建,并且它们让我们从系统水平上理解这个过程更接近一步。相关研究结果于2018年3月15日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Self-organization and progenitor targeting generate stable patterns in planarian regeneration”。论文通信作者为怀特海德研究所研究院、麻省理工学院生物学教授和霍华德休斯医学研究所研究员Peter Reddien博士。
Reddien和他的实验室花了十多年的时间利用一种被称作真涡虫的小扁虫来揭示再生之谜。如果一个真涡虫的头部被截断,或者它的一侧被切除,那么它的每一部分(比如它的被截断的头部和剩余的部分)都会再生出整个动物。为了理解祖细胞在动物再生的嘈杂环境中如何决定迁移到哪里,这些研究人员使用了真涡虫的眼睛,它是一个肉眼看得见的器官,该器官足够小以至于可在不会产生严重损伤的情况下将它切除,此外,它还含有人们已确定的祖细胞分子标志物。
这些研究人员设计了一个简单的实验来解决这些祖细胞如何决定迁移到哪里的问题:截断真涡虫的头部,接着在三天后从这个被截断的头部部分移除一只眼睛。他们发现祖细胞会在位于剩余的一只眼睛的前面开始形成一只新的眼睛,而不是在解剖结构确定的“正确”位置(与剩余的这只眼睛相对称的位置)上形成一只新的眼睛。但是,如果在更早的时候---与头部截断的同一天而不是在三天后---从被截断的头部部分移除一只眼睛,然后开展相同的实验,那么会产生不同的结果:新的眼睛在与剩下的一只眼睛相对称的位置---也就是身体结构的“正确”位置---上开始形成,这提示着当多种选择存在冲突时,解剖结构的自组装动力学取胜。
这些简单的规则指导这种动物成功再生,并且当它的再生潜能被最大限度地挖掘时会产生替代性的稳定的解剖结构形态:产生具有三只眼睛、四只眼睛或五只眼睛的真涡虫。切除这种动物的一侧并且截断它的头部能够让它的祖细胞足够远地远离现有的眼睛,从而允许在头部部分中开始形成第三只眼睛。
5.Science:激活溶酶体可让衰老的神经干细胞恢复青春
doi:10.1126/science.aag3048
在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现在小鼠大脑中,年轻的静止性神经干细胞(resting neural stem cell)在它们的溶酶体(细胞中的一种特定的细胞器,用于处理细胞垃圾)中储存着大量的蛋白聚集物。相 关研究结果发表在2018年3月16 日的Science期刊上,论文标题为“Lysosome activation clears aggregates and enhances quiescent neural stem cell activation during aging”。论文通信作者为斯坦福大学老化生物学中心副主任Anne Brunet,论文第一作者为博 士后研究员Dena Leeman博士。 随着这些神经干细胞衰老,它们清除这些蛋白聚集物的能力逐渐下降,而且它们对“产生新的神经元”信号快速作出反应的能力减弱。这些研究人员发现让这些细胞的溶酶体功能恢复正常就可恢复它们的活化能力。
在年轻的神经干细胞中发现蛋白聚集物是出乎意料之外的,这部分上是因为类似的蛋白聚集物与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发展相关。这也突出强调了保持对整个生命周期中的蛋白生产和清除过程以及神经干细胞活化状态的精确控制的重要性。
6.Science:任性!基因组中的一些CpG故意地发生半甲基化
doi:10.1126/science.aan5480; doi:10.1126/science.aat0789
在一项新的研究中,来自美国埃默里大学的Chenhuan Xu和Victor Corces发现基因组中的一些CpG位点能够故意地而不是偶然地发生半甲基化(hemimethylated)。相关研究结果发表在2018年3月9日的Science期刊上,论文标题为“Nascent DNA methylome mapping reveals inheritance of hemimethylation at CTCF/cohesin sites”。在这篇论文中,这两名研究人员描述了他们对DNA甲基化和在DNA复制后子链中的半甲基化DNA命运的研究。日本综合医学科学中心发育遗传学小组的Jafar Sharif和Haruhiko Koseki针对这项研究在同期Science期刊上发表了一篇观点类型的标题为“Hemimethylation: DNA's lasting odd couple”的论文。
图片来自Christoph Bock, Max Planck Institute for Informatics。
DNA甲基化(甲基添加到DNA分子上)是一种修饰,用于调节植物和动物中的基因转录、胚胎发育和细胞分化。在动物(特别是哺乳动物)中,甲基化对称性地发生在CpG二核苷酸上,这导致CpG组分上相应的胞嘧啶碱基发生甲基化。但是,正如这两名研究人员指出的那样,这个过程在DNA复制过程中停止了,在这段时间内,一条未甲基化的子链和一条甲基化的母链一起工作,从而产生半甲基化的CpG二联体。此时的DNA就被称作半甲基化的DNA(hemimethylated DNA)。
为了更多地了解关于这个过程的信息,这两名研究人员绘制出三类DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMT)靶向的DNA甲基化组(methylome),这显示了DNMT和子链中的胞嘧啶之间发生一些相互作用。他们还证实在多能性细胞的相互作用位点上,CpG半甲基化具有遗传性。更具体地说,他们发现在DNA复制过程中,在复制叉处,半甲基化的DNA被UHRF1(一种读取蛋白)结合,此后,DNMT1经招募后用于将半甲基化的CpG转化为对称性甲基化。这会重新恢复DNA复制之前存在的原始的对称性甲基化。他们还发现DNMT1结合的新生DNA片段绝大部分是半甲基化的。这提示着半甲基化实际上可能起着稳定染色质相互作用的作用。
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