2018年4月Cell期刊不得不看的亮点研究 肾癌40年

邓文龙

2018年4月Cell期刊不得不看的亮点研究

2018-04-30 23:44

2018年4月30日/生物谷BIOON/---2018年4月份即将结束了，18-4月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：肾癌的种子在青少年早期就已播种
doi:10.1016/j.cell.2018.02.020

图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.02.020。

在一项新的研究中，来自英国威康基金会桑格研究所和弗朗西斯-克里克研究所的研究人员和他们的合作者们对来自33名患者的肾癌肿瘤样品进行全基因组测序并进行分析。他们发现肾癌中的首批重要的遗传变化或者说驱动突变发生在生命的早期（平均而言在青少年早期），或者形象地说，肾癌的首批种子在青少年早期就已播下。相关研究结果发表在2018年4月19日的Cell期刊上，论文标题为“Timing the Landmark Events in the Evolution of Clear Cell Renal Cell Cancer: TRACERx Renal”。论文通信作者为威康基金会桑格研究所的Peter Campbell博士和弗朗西斯-克里克研究所的Charles Swanton博士。

这些研究人员发现最初只有几百个肾细胞携带着这些基因改变，而且我们中的大多数人可能在我们的肾脏中有这样的一些不好的细胞。然而，肾癌仅在1～2％的人体中产生。这些不好的肾细胞保持休眠四五十年，而且除非进一步发生突变，否则它们不会进展为肾癌。这些不好的肾细胞进展为充分生长的肾癌的风险因素包括吸烟、肥胖和遗传性肾癌风险。

这些研究人员发现启动肾癌产生的首个突变是染色体3p缺失，它存在于接受研究的90%以上的肾癌患者中。这个突变导致染色体3p携带的几个肿瘤抑制基因缺失。他们还发现大约35～40%的患者同时在一种被称作染色体碎裂（chromothripsis）的过程中获得染色体5q。染色体碎裂指的是染色体破碎后进行重排，能够同时导致多种突变。

2.Cell：首次发现让人长时间潜水的基因
doi:10.1016/j.cell.2018.03.054

一千多年来，被称为“海上游牧民族”的巴瑶（Bajau）人通过游船在东南亚海域游历，并在自由潜水后用矛收集食物。如今，巴瑶人定居在印尼的岛屿周围，因具有非凡的屏气能力而闻名整个地区。一些巴瑶人能够仅利用一组配重和一副木制护目镜潜入水下70米。巴瑶人从不在跳水方面进行竞争，因此人们不确定他们能在水下呆多久，但是有一名巴瑶人告诉丹麦哥本哈根大学研究员Melissa Ilardo他曾连续地潜水13分钟。

人们之前猜测脾脏在让人类能够长时间自由潜水中起着重要的作用，但在遗传水平上，人类的脾脏大小和潜水能力之间的关系从未被研究过。为了证实这一点，在一项新的研究中，Ilardo和她的同事们在印度尼西亚的Jaya Bakti地区花了几个月的时间获取基因样本并且进行测序，此外还对巴瑶人和与他们相邻的主要在陆地生活的Saluan人的脾脏进行超声波扫描。结果清楚地显示巴瑶人的脾脏平均要比Saluan人大50％。在不潜水的巴瑶人和经常潜水的巴瑶人中也可以观察到扩大的脾脏。这是首次在人类中追踪到对潜水的遗传适应。

这些研究人员因而就排除了较大的脾脏仅仅是对潜水作出的可塑性反应，并开始研究巴瑶人的基因数据。他们发现巴瑶人有一个被称作PDE10A的基因，而Saluan人没有这个基因。据认为，PDE10A基因控制着甲状腺激素T4的水平。

3.Cell重磅！MIT科学家开发出通用型CART系统治疗癌症
doi:10.1016/j.cell.2018.03.038

近日，来自MIT的科学家们开发出了一种通用型CAR T细胞系统，相关研究发表在《Cell》上 ，文章题目为“Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses”。

该研究亮点有开发了一种分离的、通用、可编程式（split, universal, and programmable，SUPRA）CAR 系统用于T细胞治疗；SUPRA CAR可以很好地调控T细胞激活程度以消除毒性；SUPRA CAR可感知多种抗原并做出响应以对抗癌症复发；SUPRA CAR可以诱导控制细胞类型特异性的信号。

表达嵌合抗原受体（CARs）的T细胞是一种很有潜力的癌症治疗性药物，有着完全治愈癌症的潜力。为了扩大CAR T系统治疗癌症的潜力，来自MIT的Wilson W. Wong教授及其同事开发了一种SUPRA CAR系统，同时包含了多方面的升级，例如在不对T细胞再次重编程的情况下切换靶标，T细胞激活程度完全可控，可感知多种抗原并做出逻辑性响应等。这些特点可以用于对抗肿瘤复发，消除过度激活并增强CAR T细胞疗法的特异性。研究人员在两种肿瘤模型中对这种系统进行了测试，他们发现该系统展现出了广泛的抗癌能力，因此在考虑将该系统进行人源化以降低免疫原性。

此外，研究人员还扩展出了一种正交的SUPRA CAR系统，可以独立调节不同的T细胞亚群，表明这是一种双重可诱导的CAR系统。

4.Cell：首次解析出人teneurin蛋白的三维结构，竟类似于细菌毒素
doi:10.1016/j.cell.2018.03.036

人teneurin蛋白的三维结构，图片来自Araç et al, UChicago。

一类被称作teneurin的蛋白位于细胞的表面上，并与其他细胞表面上的其他蛋白相结合，从而进行细胞间通信。它们参与多个过程，包括胚胎发育、引导神经元轴突向正确的位置延伸从而与其他的神经细胞建立连接和有助这些连接（也称作突触）形成。

基于编码teneurin蛋白的基因序列，人们已隐约觉得teneurin蛋白类似于细菌毒素，即细菌用来攻击和破坏宿主细胞的毒性分子。在一项新的研究中，美国芝加哥大学的Demet Araç博士和斯坦福大学的Georgios Skiniotis及其同事们首次利用高分辨率电镜技术解析出人teneurin蛋白的三维结构。相关研究结果发表在2018年4月19日的Cell期刊上，论文标题为“Structural Basis for Teneurin Function in Circuit-Wiring: A Toxin Motif at the Synapse”。

5.Cell：治疗神经退行性疾病有戏！核输入受体可逆转异常聚集的RNA结合蛋白
doi:10.1016/j.cell.2018.03.002

许多被称作核RNA结合蛋白（RBP）的特殊分子，当错误地被放置在细胞核外面时，会形成包括额颞叶痴呆症（FTD）和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）在内的几种脑部疾病中观察到的有害蛋白团块。由这些致病性蛋白形成的团块含有导致神经细胞损伤的粘性原纤维。为此，人们想要逆转这些团块的形成，并将RBP蛋白重新放回细胞核内的适当位置上。

在正常情形下，核输入受体（nuclear-import receptor, NIR）结合到RBP蛋白的特定氨基酸序列上，引导它们进入细胞核。在一项新的研究中，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的生物化学与生物物理学副教授James Shorter博士及其团队描述了当将NIR添加到由蛋白TDP-43和FUS形成的聚集物中时，会发生什么，其中蛋白TDP-43和FUS与这些神经退行性疾病相关联。相关研究结果发表在2018年4月19日的Cell期刊上，论文标题为“Nuclear-Import Receptors Reverse Aberrant Phase Transitions of RNA-Binding Proteins with Prion-like Domains”。

这些研究人员发现NIR能够很快地逆转FUS和TDP-43蛋白团块形成。RBP在溶液中溶解并形成液滴状结构通常是在细胞核内发生的，也是RBP蛋白功能的一个正常的组成部分。然而，当诸如FUS和TDP-43之类的RBP蛋白被错误地放置在细胞质中时，这种相变发生异常，从而使得这些RBP蛋白形成破坏性的粘性原纤维，这能够利用NIR蛋白加以校正。但是，NIR蛋白的表达或活性很可能在疾病中下降了。

6.Cell：首次发现一些Dicer样酶具有序列切割偏好性
doi:10.1016/j.cell.2018.02.029

人们不断地发现小RNA（small RNA, sRNA）的新功能。比如，它们能够被用来抵抗病毒或自我复制性的基因组入侵者。特别地，在真核生物中，小RNA在发育、基因表达和基因组稳定性中起着至关重要的作用。它们是由许多不同的蛋白产生的。其中最为人所知的蛋白是Dicer酶，它通过切割较长的双链RNA模板，产生小RNA分子。到目前为止，当降解双链RNA模板时，Dicer被认为有点像伐木工人---它会将这种模板切割成长度大致相同的短片段，无需特别注意这些片段的形式和内容。此外，人们也从未发现Dicer酶具有序列切割偏好性。

如今，在一项新的研究中，瑞士伯尔尼大学细胞生物学研究所主任MariuszNowacki和同事们发现在利用小RNA指导清除入侵的DNA转座元件的草履虫（Paramecium）中，一些Dicer样酶（Dicer-like enzyme）具有严格的长度偏好性和显著的序列偏好性。这些偏好性导致产生的sRNA与它们的靶DNA元件末端精确地匹配。基于此，这些研究人员提出这些新描述的Dicer样酶和它们的切割产物发挥着迄今为止仍然未知的生物学作用。相关研究结果发表在2018年3月22日的Cell期刊上，论文标题为“Dicer-like Enzymes with Sequence Cleavage Preferences”。

7.Cell：中外科学家从结构上揭示药物多药理作用机制
doi:10.1016/j.cell.2018.01.001

在一项新的研究中，来自中国上海科技大学、昆明医科大学、中科院生物物理研究所、美国北卡罗来纳大学教堂山分校、南加州大学、GPCR联盟（GPCR Consortium）、丹麦哥本哈根大学、瑞士洛桑联邦理工学院和俄罗斯莫斯科物理技术学院的研究人员解析出最为重要的神经系统蛋白之一与多种药物分子结合在一起时的结构。这一发现为开发新的具有更少副作用的药物提供了机会。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“5-HT2C Receptor Structures Reveal the Structural Basis of GPCR Polypharmacology”。论文通信作者为上海科技大学iHuman研究所的Raymond C. Stevens教授、刘志杰（Zhi-jie Liu）教授和北卡罗来纳大学教堂山分校的Bryan L. Roth教授。论文第一作者为上海科技大学iHuman研究所的Yao Peng、北卡罗来纳大学教堂山分校的John D. McCorvy和哥本哈根大学的Kasper Harpsøe。

许多现代药物靶向蛋白，这些因为这些蛋白负责细胞中的大部分物理反应和化学反应。蛋白分子也能够通过在它们之间传递信号而让细胞进行通信。当人生病时，细胞内的平衡受到破坏，因此药物通过暂时性地增加或减少蛋白的活性来恢复这种平衡。它们中的许多蛋白具有相似的功能，并且具有几乎相同的结构，这意味着一种药物能够影响几种类型的蛋白。药物与多种蛋白靶标相互作用的能力被称作多药理作用（polypharmacology）。

这项研究的目的是确定蛋白的结构特征，这将能够解释为何一些药物选择性地作用于它们而其他药物则不会。为了开展这项研究，这些研究人员选择了5-HT2c血清素受体，即一种位于细胞膜中的信号蛋白，能够被血清素激活以接收来自相邻细胞的信号。这种受体具有许多重要特征。首先，它已被用作一种经过验证的抗肥胖药物靶标，同时也是几种精神障碍的潜在治疗靶标。其次，它被许多具有广泛选择性的药物靶向，这就使得对它们进行比较成为可能。第三，人体有800多种与5-HT2c具有类似结构但功能不同的受体。这就是为何它的非选择性拮抗剂常常有很多副作用。

利用X射线晶体学技术，这些研究人员获得蛋白与药物相互作用时的三维结构图。可预见得到的是，这两种药物的结合机制是不同的。麦角胺靶向的结合位点在许多蛋白中是相类似的，这解释了这种化学物的非选择性。然而，利坦色林与5-HT2c血清素受体的相互作用存在着不同，仅作用于它的一部分片段上，而这些片段仅在少量蛋白中独特地存在。他们引入几种让这些片段发生改变的突变到编码5HT2c受体的基因中，并注意到这种受体与利坦色林的相互作用变得不那么有效，这就证实了这些片段是产生这种化学物选择性的原因。

8.Cell重磅！恶性乳腺癌在化疗之前就存在耐药癌细胞！
doi:10.1016/j.cell.2018.03.041

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种常对化疗产生耐药性的恶性乳腺癌。一个长久未解决的问题是这种耐药性是由于化疗对预先存在的克隆的选择还是化疗期间获得了新的基因突变导致。

为了解决这个问题，来自卡罗林斯卡研究所和德州大学安德森癌症研究中心的科学家们使用总外显子测序和单细胞DNA、RNA测序研究了20名TNBC患者在接受新辅助化疗（NAC）期间的基因及表达变化，相关研究成果近日发表在《Cell》上，题为“Chemoresistance Evolution in Triple-Negative Breast Cancer Delineated by Single-Cell Sequencing”。

深度外显子测序发现NAC导致10个病人的癌细胞克隆消失，而另外10个病人的克隆在治疗期间仍然存在。他们对8个病人进行了更深入详细的分析，他们使用单细胞DNA测序分析了900个细胞，使用单细胞RNA测序分析了6862个细胞。他们的分析结果显示耐药的癌细胞在治疗前就已经存在，而NAC对之进行了适应性选择，同时这些病人的癌细胞基因转录图谱在化疗之后发生了重编程。

9.两篇Cell：诱发肾癌的“种子”或许早已在每个人的青春期就已经播下了
doi:10.1016/j.cell.2018.03.043; doi:10.1016/j.cell.2018.03.057

如今研究人员已经通过研究发现，最早期的关键遗传改变或会诱发肾脏癌症；近日，来自桑格研究院等机构的研究人员通过研究发现，首个关键的遗传改变常常会在儿童期和青春期发生，随后细胞就会遵循一种持续性的通路在40或50年后慢慢进展成为肾癌，相关研究刊登于国际杂志Cell上。

研究者表示，当我们大多数人都携带这种癌症“启动”细胞时，除非机体出现进一步的突变，否则这些个体是无法进展成为癌症的，本文研究就为研究人员提供了新的机会来开发新技术来对肾癌患者进行早期诊断和干预，尤其是一些高风险的人群，比如遗传性风险的人群等。为了能够深入理解肾脏癌症的起因，科学家们利用基因组考古技术（genomic archaeology techniques）深入剖析了肾脏肿瘤的基因组特性，同时重建了肾脏啊中所发生的的首个遗传性改变。

研究人员通过联合研究，对来自33名患者机体中的95份肾脏肿瘤样本的全基因组进行了测序分析，随后研究人员发现了患者机体中肾癌发生早期所出现的首个遗传改变/驱动突变。研究者表示，患者机体中起初只有几百个发生遗传改变的细胞，而且很有可能我们大多数人的肾脏中都会有这种所谓的“流氓细胞”，随后肾癌会开始出现在1%-2%的人群中，这些癌变细胞甚至会在长达四五十年的时间里保持休眠状态，除非个体机体出现进一步突变，否则其是不可能进展成为肾癌的，然而有些风险因子却会促进这些细胞进展成为肾癌细胞，包括吸烟、肥胖及肾癌遗传性风险等。

研究者Peter Campbell表示，如今我们阐明了诱发肾癌遗传改变的关键点，以及其是如何诱发肾癌开始发生的，值得注意的是，在患者癌症被诊断之前，能够表征肾癌的标志性基因组事件平均会在40-50年内发生，而首批的肾癌“种子”会在个体的儿童和青少年时期进行播种，了解这些事件的先后顺序和时机对于后期研究人员进行癌症预防以及干预至关重要。

研究者还在超过90%的肾癌患者机体中发现了染色体3p的缺失；Thomas Mitchell博士指出，如今我们揭开了开启大多数人群机体肾癌发生的遗传改变，即染色体3p的缺失，其常常会携带多个肿瘤抑制基因，此外我们还发现，大约35%-40%的患者在该过程中会同时获得染色体5q，即所谓的染色体碎裂(chromothripsis)，这一过程就会诱发基因发生突变。

10.Cell：科学家提出肿瘤细胞“干细胞指数”概念 未来有望开发出抑制癌症进展的新疗法
doi:10.1016/j.cell.2018.03.034

日前，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自圣保罗大学等机构的研究人员通过研究开发出了一种新型的索引模式，其能为癌症患者的预后提供相关信息，同时也能帮助指导癌症患者采用更加合适的疗法进行治疗，并且鉴别出开发新药的靶点。文章中，研究人员利用人工智能算法对来自33种不同类型肿瘤的1.2万份样本的基因组数据进行分析，阐明了癌症进展的分子机制。

此前研究中，研究人员通过研究鉴别出了脑瘤的重要基因组学特征，研究者认为，这种新型索引模式（index）的开发未来有望在临床中作为辅助的方法来帮助研究人员针对不同患者和肿瘤类型选择最合适的疗法。目前大家都认为，健康细胞接受转化形成的生长中的肿瘤包含以下两种特征，即缺少它们所拥有的的特征，并会以一种无序的方式进行繁殖；这个过程也可以被认为是专门的缺失，肿瘤细胞会不断逐渐分化开来，一般情况下，癌症干细胞亚群会驱动肿瘤的生长，而研究人员所提出的“具备干细胞指数”（stemness indices）就能提供一种测量方法来指示有多少肿瘤细胞会与干细胞一样。

肿瘤细胞与干细胞具有一定的相似性，这项研究中，研究人员利用机器学习算法来检测并对健康干细胞及衍生细胞的分子特性进行分类，这种软件能在细胞分化的不同阶段对数千个细胞进行分析，从而鉴别出干细胞所拥有的典型分子特性，随后研究人员根据基因表达和DNA甲基化特性开发出了两种独立的具备干细胞相似性的指数，这些指数的范围从0至1，当其为0时意味着与干细胞相似度较低，而为1时则意味着与干细胞的相似度较高。

在过去10几年里，从事癌症基因组图谱（TCGA）研究的科学家们发现并且储存了多个肿瘤遗传和表观遗传学改变，利用干细胞指数，研究人员或许就能够检测TCGA中样本所具备的干细胞指数程度。研究者所描述的“干细胞指数”能帮助他们阐明肿瘤进行脱分化的途径，较高的指数似乎与多种类型癌症的进展程度直接相关；研究者发现，转移性肿瘤常常与干细胞具有较高的相似度，此外，这种指数还能帮助研究者有效鉴别出抗癌药物的新型靶点，从而就能帮助研究人员开发出新型疗法来抑制肿瘤不断进展。（生物谷 Bioon.com）

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