《自然》：抗炎才能抗衰老！延缓认知衰退 抑干扰素基

邓文龙

《自然》：抗炎才能抗衰老！免疫学家找到了延缓认知衰退的新方法  一种阻断STING蛋白的小分子抑制剂H-151（即干扰素基因刺激器）

神经炎症导致神经元死亡的数量甚至比病理蛋白杀死的神经元更多。cGAS（即环鸟苷酸-腺苷酸合成酶）能检测细胞中的双链DNA，当识别到进入细胞的微生物DNA后，cGAS与之结合并激活自身的酶活性，所产生的信号分子继而激活位于内质网的STING蛋白（即干扰素基因刺激器）；随后，STING信号通路触发免疫反应，诱导一系列与炎症相关的基因表达。cGAS–STING通路是外周器官和大脑衰老相关炎症的驱动因素，并揭示了阻断cGAS-STING信号传导是阻止老年神经退行性过程的潜在策略（试药H-151）。本文是衰老、认知衰退、慢性炎症关联的基础医学研究论文。
(Translated by Baidu: )
Nature: Anti inflammation is the key to anti aging! Immunologists have found a new method to delay cognitive decline: a small molecule inhibitor H-151 (known as the interferon gene stimulator) that blocks STING protein
Neuroinflammation causes even more neuronal death than pathological proteins kill. CGAS (Cyclic Guanylate Adenylate Synthase) can detect double stranded DNA in cells. After recognizing the microbial DNA entering the cell, cGAS binds to it and activates its own enzyme activity. The generated signal molecules then activate the STING protein located in the endoplasmic reticulum (i.e. interferon gene stimulator); Subsequently, the STING signaling pathway triggers an immune response, inducing the expression of a series of genes related to inflammation. The cGAS STING pathway is a driving factor for age-related inflammation in peripheral organs and the brain, and it has been revealed that blocking cGAS STING signaling is a potential strategy to prevent neurodegenerative processes in the elderly (trial drug H-151). This article is a fundamental medical research paper on the association between aging, cognitive decline, and chronic inflammation.
（百度翻訳： ）
《自然》：抗炎症こそアンチエイジング！免疫学者は認知衰退を遅らせる新しい方法を見つけたSTINGタンパク質を遮断する小分子抑制剤H-151（すなわちインターフェロン遺伝子刺激器）
神経炎症によるニューロン死の数は、病理タンパク質によって殺されたニューロンよりも多い。cGAS（すなわちシクログアニル酸−アデノシン合成酵素）は細胞中の二本鎖DNAを検出することができ、細胞に入った微生物DNAを認識した後、cGASはそれと結合して自身の酵素活性を活性化し、発生した信号分子は次に内質網に位置するSTINGタンパク質（すなわちインターフェロン遺伝子刺激器）を活性化する、その後、STINGシグナルパスは免疫反応をトリガし、炎症に関連する一連の遺伝子発現を誘導する。cGAS−STINGパスは末梢器官と脳の老化に関連する炎症の駆動因子であり、cGAS−STING信号伝導を遮断することは老年神経の退行性過程を阻止する潜在的な戦略であることを明らかにした（試薬H−151）。本文は老化、認知衰退、慢性炎症関連の基礎医学研究論文である。

笔记

学术经纬

2023/08/08
论文
论文标题：cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration
作者：Gulen, Muhammet F., Samson, Natasha, Keller, Alexander, Schwabenland, Marius, Liu, Chong, Glück, Selene, Thacker, Vivek V., Favre, Lucie, Mangeat, Bastien, Kroese, Lona J., Krimpenfort, Paul, Prinz, Marco, Ablasser, Andrea

期刊：Nature
发表时间：2023/08/02
数字识别码：10.1038/s41586-023-06373-1
摘要：Low-grade inflammation is a hallmark of old age and a central driver of ageing-associated impairment and disease1. Multiple factors can contribute to ageing-associated inflammation2; however, the molecular pathways that transduce aberrant inflammatory signalling and their impact in natural ageing remain unclear. Here we show that the cGAS–STING signalling pathway, which mediates immune sensing of DNA3, is a critical driver of chronic inflammation and functional decline during ageing. Blockade of STING suppresses the inflammatory phenotypes of senescent human cells and tissues, attenuates ageing-related inflammation in multiple peripheral organs and the brain in mice, and leads to an improvement in tissue function. Focusing on the ageing brain, we reveal that activation of STING triggers reactive microglial transcriptional states, neurodegeneration and cognitive decline. Cytosolic DNA released from perturbed mitochondria elicits cGAS activity in old microglia, defining a mechanism by which cGAS–STING signalling is engaged in the ageing brain. Single-nucleus RNA-sequencing analysis of microglia and hippocampi of a cGAS gain-of-function mouse model demonstrates that engagement of cGAS in microglia is sufficient to direct ageing-associated transcriptional microglial states leading to bystander cell inflammation, neurotoxicity and impaired memory capacity. Our findings establish the cGAS–STING pathway as a driver of ageing-related inflammation in peripheral organs and the brain, and reveal blockade of cGAS–STING signalling as a potential strategy to halt neurodegenerative processes during old age.

摘要翻译（由计算机程序完成，仅供参考，内容以英文原文为准）：
低度炎症是老年的标志，也是衰老相关损伤和疾病的主要驱动因素1。多种因素可导致衰老相关炎症2；然而，转导异常炎症信号的分子途径及其在自然衰老中的影响仍不清楚。在这里，我们表明，介导DNA3免疫传感的cGAS–STING信号通路是衰老过程中慢性炎症和功能下降的关键驱动因素。阻断STING可以抑制衰老的人类细胞和组织的炎症表型，减轻小鼠多个外周器官和大脑中与衰老相关的炎症，并改善组织功能。关注衰老的大脑，我们发现STING的激活会触发反应性小胶质细胞转录状态、神经退行性变和认知能力下降。线粒体紊乱释放的胞质DNA在老年小胶质细胞中引发cGAS活性，从而确定了cGAS–STING信号在衰老大脑中的作用机制。cGAS功能获得小鼠模型的小胶质细胞和海马的单核RNA测序分析表明，cGAS在小胶质细胞中的参与足以指导衰老相关的转录小胶质细胞状态，导致旁观者细胞炎症、神经毒性和记忆能力受损。我们的研究结果表明，cGAS–STING通路是外周器官和大脑衰老相关炎症的驱动因素，并揭示了阻断cGAS-STING信号传导是阻止老年神经退行性过程的潜在策略。
查看更多
所属学科：
免疫学
医学
▎药明康德内容团队编辑  

为什么年纪越大脑子越不好使？如何才能延缓大脑衰老、阻止神经退行性病变？我们还不知道完整答案，但越来越多的研究证据表明，炎症反应在其中起到了关键作用。

例如研究阿尔茨海默病的科学家发现，炎症反应可以直接影响关键病理蛋白的产生。《自然》发表的一项研究还显示，神经炎症导致神经元死亡的数量甚至比病理蛋白杀死的神经元更多。

说到炎症，很多人或许首先会想到细菌或病毒感染时的急性炎症反应，例如发烧。这种炎症是免疫系统的正常防御反应，是对身体的保护。然而，在衰老过程中常见的、也是与阿尔茨海默病等很多疾病密切相关的慢性炎症，是在没有明显感染的情况下出现的持续、低度的炎症状态。

慢性炎症是老化的一个典型特征，它是怎么发生的？顶尖学术期刊《自然》杂志上线的一篇论文，揭示了衰老过程中导致慢性炎症和认知衰退的关键分子途径：cGAS/STING信号通路。这项研究显示，阻断这一通路，可以帮助老龄小鼠抑制慢性炎症，从而改善认知和运动能力。

论文通讯作者是免疫学家Andrea Ablasser教授，她长期专注于研究固有免疫（也叫先天免疫），尤其是cGAS/STING信号通路在固有免疫中发挥的关键作用。

cGAS（即环鸟苷酸-腺苷酸合成酶）能检测细胞中的双链DNA，当识别到进入细胞的微生物DNA后，cGAS与之结合并激活自身的酶活性，所产生的信号分子继而激活位于内质网的STING蛋白（即干扰素基因刺激器）；随后，STING信号通路触发免疫反应，诱导一系列与炎症相关的基因表达。

免疫学家围绕cGAS/STING信号通路的研究发现，这一通路对理解感染性疾病和自身免疫性疾病极为关键，也是治疗相关疾病的关键靶点。

那么，在大脑老化过程中，cGAS/STING信号通路起了什么作用呢？

Ablasser教授与她的同事们在大脑中的主要免疫细胞——小胶质细胞中观察到，激活STING蛋白，能够引发特定的基因活动模式。而在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，小胶质细胞中也会出现同样的基因活动模式。这一结果说明，cGAS/STING信号通路很可能也是神经炎症的基础。



▲激活小鼠的cGAS/STING信号，其脑中的小胶质细胞转变为活化状态（图片来源：参考资料[2]）


不过，在小胶质细胞中触发cGAS/STING信号通路的并不是外来细菌或病毒的DNA。研究人员发现，问题很可能出在线粒体上。线粒体是细胞中的能量工厂，其内部有自己专属的DNA。当小胶质细胞中的线粒体破裂，其中的DNA便可能泄漏到细胞质中。而相比年轻小鼠，老年小鼠的小胶质细胞中，有更多线粒体DNA积聚在细胞质中，而这些DNA成为了cGAS/STING信号通路的触发器，引发炎症并加速衰老。



▲小鼠脑中驱动神经炎症的分子过程（图片来源：参考资料[2]）


前面提到过，cGAS-STING信号通路在自身炎症和自身免疫性疾病中已被看作重要靶点，因此，科学家们也已经在开发可以阻断这一信号通路的药物。在此次研究中，作者也尝试给实验动物使用了一种阻断STING蛋白的小分子抑制剂H-151。

正如预期的那样，老龄小鼠在接受了H-151的治疗后，肾脏、脂肪组织等部位的炎症指标明显降低，衰老相关免疫标志物水平也有所下降，肌肉力量和耐力也有改善。更重要的是，这些老龄小鼠的大脑也重返青春了。一系列检测空间记忆、联系记忆的行为学实验结果表明，抑制老龄小鼠的STING信号后，它们的认知能力表现出显著增强。

《自然》同期发表的专家评论指出，这些发现为我们理解大脑神经炎症的机理提供了重要洞见，也更清晰地揭示了与衰老相关的细胞器和细胞功能退化如何导致神经退行性变，为未来治疗神经退行性疾病带来了新的希望。


参考资料：

[1] Muhammet F. Gulen et al., (2023) cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature Doi: 10.1038/s41586-023-06373-1

[2] Bart Eggen (2023) A molecular driver of cognitive decline. Nature Doi: 10.1038/d41586-023-02240-1

[3] How immunity contributes to ageing and neurodegeneration. Retrieved Aug. 3, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/997078


更多精彩内容，请关注“学术经纬”（Global_Academia）


文章标签
慢性炎症
衰老
认知衰退
cGAS/STING信号通路
固有免疫
线粒体

https://www.linkresearcher.com/t ... f-b3b3-e0371451b524

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06373-1



华成旅行社  欢迎来电咨询：

电话：03-3833-9823  / 03-5688-1863
FAX ：03-3833-9873  / 03-3834-5891

SOFTBANK电话：080-3416-2275   担当：小郭  微信号：08034162275
SOFTBANK电话：090-2172-4325   担当：小于  微信号：TYOSCL4325
SOFTBANK电话：080-3398-4387   担当：小李  微信号：huacheng4387
SOFTBANK电话：080-3523-4388   担当：小何  微信号：huacheng602
SOFTBANK电话：080-3084-4389   担当：小马  微信号：huacheng858

http://www.kaseisyoji.com/forum.php?mod=forumdisplay&fid=10