自然：大脑全新“刹车”机制，帕金森新疗法 腺苷 咖啡因治

顾汉现

《自然》：钟海宁团队发现大脑全新“刹车”机制，有望带来帕金森病新疗法

纹状体 腺苷拮抗多巴胺。咖啡因治。

学术经纬


2022/11/10
论文
论文标题：Locomotion activates PKA through dopamine and adenosine in striatal neurons
作者：Lei Ma, Julian Day-Cooney, Omar Jáidar Benavides, Michael A. Muniak, Maozhen Qin, Jun B. Ding, Tianyi Mao & Haining Zhong
期刊：Nature
发表时间：2022/11/09
数字识别码：10.1038/s41586-022-05407-4
摘要：The canonical model of striatal function predicts that animal locomotion is associated with the opposing regulation of protein kinase A (PKA) in direct and indirect pathway striatal spiny projection neurons (SPNs) by dopamine1,2,3,4,5,6,7. However, the precise dynamics of PKA in dorsolateral SPNs during locomotion remain to be determined. It is also unclear whether other neuromodulators are involved. Here we show that PKA activity in both types of SPNs is essential for normal locomotion. Using two-photon fluorescence lifetime imaging8,9,10 of a PKA sensor10 through gradient index lenses, we measured PKA activity within individual SPNs of the mouse dorsolateral striatum during locomotion. Consistent with the canonical view, dopamine activated PKA activity in direct pathway SPNs during locomotion through the dopamine D1 receptor. However, indirect pathway SPNs exhibited a greater increase in PKA activity, which was largely abolished through the blockade of adenosine A2A receptors. In agreement with these results, fibre photometry measurements of an adenosine sensor11 revealed an acute increase in extracellular adenosine during locomotion. Functionally, antagonism of dopamine or adenosine receptors resulted in distinct changes in SPN PKA activity, neuronal activity and locomotion. Together, our results suggest that acute adenosine accumulation interplays with dopamine release to orchestrate PKA activity in SPNs and proper striatal function during animal locomotion.

所属学科：
医学

（领研网导读 严冰冰）纹状体功能的经典模型预测，动物自发活动与多巴胺对直接通路与间接通路中多刺投射神经元（SPNs）蛋白激酶A（PKA）的拮抗调控相关。然而纹状体背外侧SPN中精确的PKA动力特性尚不清楚，且不确定其他神经调控因子是否也参与其中。本文观测小鼠自发活动中背外侧纹状体单个SPN的PKA活性发现，与经典模型一致，多巴胺通过D1受体激活直接通路SPN的PKA活性。然而，间接通路SPN中PKA活性增加更强，且通过阻断腺苷A2A受体可对其进行抑制。在动物自发活动中，腺苷的迅速累积与多巴胺释放共同调控SPN的PKA活性与纹状体正常功能。




▎药明康德内容团队编辑  

帕金森病是一种常发于老年人的神经退行性疾病，其标志性症状是运动功能减退，表现为运动迟缓、姿态不稳、手部颤抖等。帕金森病影响了全球近千万人的生活，并且伴随着全球老龄化的进程，其病例数在过去25年间近乎翻倍。



帕金森病的重要致病因素，与一个名为纹状体（striatum）的关键脑区相关。纹状体是控制运动的关键部位，学术界认为其运动控制等功能的实现，依赖于多巴胺等神经调节递质对其中神经环路的实时调节。而当制造多巴胺的细胞受损、造成纹状体功能异常时，就能够导致帕金森病。



今天，在一项发表于《自然》杂志的最新研究中，俄勒冈健康与科学大学Vollum研究所钟海宁团队揭示了大脑纹状体在运动控制中的全新“刹车”机制。这项突破可能为治疗帕金森病等疾病开辟新途径。




当前的经典理论认为，纹状体主要的神经细胞类型——棘状投射神经元分为两种。一种是“直接通路”神经元，促进运动；另一种是“间接通路”神经元，抑制运动。在运动中，多巴胺通过两种神经元上特异表达的不同多巴胺受体，对它们施以相反的功能调节。



具体来说，对于促进运动的“直接通路”神经元，多巴胺可以上调细胞内蛋白激酶A（PKA）的活性，从而增强这种神经元的信号传播功能并进一步促进运动。同时，对于抑制运动的“间接通路”神经元，多巴胺会下调蛋白激酶A的活性，从而降低它们对运动的抑制作用，达到“负负得正”的效果。



所以，多巴胺在这两类神经元中都扮演了“油门”的角色。这也是为什么在帕金森病中多巴胺神经元受损，多巴胺释放减少后会引发明显的运动障碍。


有油门就应当有刹车。可是，绝大多数研究都集中在多巴胺对运动的促进作用。对于在纹状体中是否存在和多巴胺抗衡的“刹车”机制，科学界迄今知之甚少。



近期，Vollum研究所的钟海宁课题组和毛天怡课题组合作，研发出一种新型的蛋白激酶A活性探针。这种探针结合双光子荧光寿命成像显微技术（2pFLIM），可以在行为过程中实时监测小鼠大脑皮层神经元内的蛋白激酶A活性。



基于这项技术，在最新研究中，钟海宁团队的博士后马磊在斯坦福大学丁军实验室的帮助下，通过进一步结合像针一样细小的“梯度折射率透镜”（gradient index lens），对纹状体中神经元的蛋白激酶A活性进行了单细胞水平测量。



▲对活体小鼠纹状体中蛋白激酶A活性的测量，揭示了多巴胺对蛋白激酶A的调控机制（图片来源：参考资料[1]）


研究发现，与经典理论相悖的是，在运动中蛋白激酶A的活性在促进和抑制运动的两类纹状体神经元中都提高了。



进一步研究表明，多巴胺确实在促进运动的“直接通路”神经元中上调了蛋白激酶 A的活性。然而，出乎研究人员意料，运动也会同时导致另一个神经递质腺苷（adenosine）的释放。



腺苷在抑制运动的“间接通路”神经元中上调蛋白激酶A的活性，进而增强这些神经元的功能。它的最终作用是增强对运动的抑制，起到拮抗多巴胺功能的作用。



这说明，腺苷也就是和多巴胺这个“油门”相对应的“刹车”。就像在车辆中油门和刹车一起精准控制车的运动那样，多巴胺和腺苷一起将促进和抑制运动的纹状体神经元维持在相对平衡的状态，共同对运动系统进行更准确的控制。



正如前面提到的那样，纹状体中两种神经元活性的失衡会导致各种运动型障碍疾病。除了调控运动，纹状体还具有调控学习和接受奖励等其他重要功能，而它的功能失衡与众多精神类疾病相关。



▲（左）实验示意图；（中）在动物自主运动中，蛋白激酶A活性在促进（dSPN）和抑制（iSPN）运动的纹状体棘状投射神经元中都升高；（右）使用北大李毓龙课题组开发的腺苷探针，直接检测到了运动导致纹状体中腺苷水平升高。（图片来源：参考资料[1]）


此前，几乎所有的相关疾病药物研究都集中在对多巴胺或多巴胺受体的调控上。现在，这项最新研究的结果可能有助于设计出通过调节腺苷或腺苷受体，实现治疗纹状体功能障碍的新策略。值得一提的是，腺苷的作用受体也是大家熟悉的咖啡因主要作用位点，因此喝咖啡也类似于临时解除了腺苷施加的“刹车”。



博士后马磊为最新论文第一作者，钟海宁为通讯作者。参与该工作的合作者还有秦茂臻，俄勒冈健康与科学大学Vollum研究所毛天怡团队的博士后Julian Day-Cooney、Michael A. Muniak以及斯坦福大学丁军团队的博士后Omar Jaidar Benavides。

参考资料：
[1] L. Ma et al., Locomotion activates PKA through dopamine and adenosine in striatal neurons. Nature (2022). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05407-4

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帕金森病
运动功能
纹状体
多巴胺
梯度折射率透镜

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05407-4

https://www.linkresearcher.com/t ... d-ba5e-fda51832d254



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