科学:明星抗抑郁药氯胺酮可修复大脑! 突触形成 抗天门冬

顾汉现

《科学》首度揭示：明星抗抑郁药真的可以修复大脑！

天门冬氨酸和谷氨酸同为酸性氨基酸,都是哺乳动物中枢神经系统中重要的兴奋神经递质

来源：学术经纬 2019-04-15 12:26

今年19-3月，美国FDA批准了一款创新抗抑郁疗法，它的主要成分是氯胺酮，一种最初用于手术麻醉，近年来却在治疗抑郁症方面展现巨大潜力的分子。但说出来可能令人难以置信，这款被批准治疗抑郁症的新药，我们居然还不知道它的确切治病机理……

在最新一期《科学》杂志上，来自威尔·康奈尔医学院的一支研究团队为我们掀开了氯胺酮的神秘面具。研究发现，这种分子不仅能改善抑郁症状，还真的能修复抑郁给大脑留下的创伤！

先来说说人们先前对于氯胺酮的认知。在治疗中，氯胺酮以其起效的快速而知名。在用药后的短短数小时，患者的症状就会得到缓解，并能持续数日之久。然而科学家们并不知道，氯胺酮在几小时内产生的短期疗效与几天里维持的长期疗效，两者的具体作用机理是什么。人们甚至不知道，短期和长期疗效背后，作用机理是不是同一种。

为了寻找这些问题的潜在答案，研究人员们决定在小鼠中建立抑郁症模型。过去的一些研究表明，长期压力可能是抑郁症产生的主要原因之一，它会影响大脑中神经元的可塑性，在前额皮质造成突触丢失，带来症状。为此，研究人员们给小鼠使用了肾上腺酮这类激素。正如其名字所表明的那样，这是一种来自肾上腺的激素，用于应激反应。

“（短期来看）它能促进可塑性，让人清醒，并促进学习和记忆的相关功能，”本研究的通讯作者Conor Liston教授说道：“然而长期暴露在高水平的激素下，可能不是什么好事情。”

正如他们所预测的那样，在激素的处理下，小鼠出现了明显的抑郁症状，对喜爱的含糖食物兴趣骤减，也不爱在迷宫中进行探索。随后，研究人员们再使用氯胺酮对其进行治疗，并使用先进的双光子显微镜，在活体小鼠中直接观察大脑出现的变化。

和预期一样，这些小鼠在应激压力之下，出现了大量突触的损失。而在使用氯胺酮之后，研究人员们观察到了一些令人惊讶的现象：“氯胺酮能够重塑许多之前曾存在，却在长期压力下消失了的突触。” Liston教授说道。换句话说，氯胺酮能够逆转压力带来的突触消失现象。

但这还不是故事的全部！“直到氯胺酮治疗的12个小时后，我们才看到神经元之间出现大量新的连接。” Liston教授补充道。但这些小鼠在用药后的3-6个小时内，抑郁状况就有很明显的减轻，神经微环路的连接也得到了恢复。也就是说，在重塑突触之前，氯胺酮就已经在改善抑郁症状了。

对此，研究人员们认为氯胺酮具有双重作用机制。在用药后的短期内，它能暂时让异常的神经环路恢复正常功能。然后，它能重塑神经环路之间的突触连接，带来长期的效果。作为佐证，如果选择性地阻止氯胺酮诱导的突触形成，其长期抗抑郁效果也就不复存在。

也就是说，通过恢复突触的连接，它真的能给大脑带来“治愈”。

《科学》杂志为此文做的专题评述中指出，这一发现在多种动物模型中均可以得到重复，验证了其普适性。这一研究结果不仅让我们更好地理解了氯胺酮的作用机理，还能让我们通过这些基础作用机理，开发更多创新且安全的抗抑郁药物。为此，这是一项“重要突破”。(生物谷Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6736890.html



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顾汉现

氯胺酮的药理特性和管制

一、氯胺酮的一般药理与毒理作用

氯胺酮(ketamine)是苯环己哌啶(N-1-phenycyclohexy- piperidine, PCP)的衍生物，属 N-甲基-D-
天门冬氨酸(N-methyvl-D-aspartate, NMDA) 受体拮抗剂。目前临床上多用于小儿外科手术的
基础麻醉，也可单独用于一些小手术, 或诊断检查、全麻诱导、复合全麻以及需反复操作的
强镇痛（如烧伤换药)等临床麻醉。氯胺酮可产生类精神分裂症样症状，在成人较突出和常
见，儿童反应相对较轻。
氯胺酮可抑制丘脑-新皮层系统，选择性地阻断痛觉，故具有镇痛的药理学作用。另一方面，
氯胺酮对边缘系统呈兴奋作用，造成痛觉消失，意识模糊但不是完全丧失，浅睡眠状态，对
周围环境的刺激反应迟钝，呈一种意识和感觉分离状态。
氯胺酮不良反应与剂量相关。其毒副作用表现在：一是精神、神经系统，出现鲜明的梦幻觉、
错觉、分离状态或分裂症，尖叫、兴奋、烦躁不安、定向障碍、认知障碍、易激惹行为、呕
吐、流涎、谵妄、中等肌张力增加和颤抖等。可发生于给药后,术后恢复期，有时几天或几
周后仍可再现；二是心血管系统，可增加主动脉压、心率和心脏指数,可能同交感神经兴奋
和外周儿茶酚胺再摄取受到抑制有关。还可增加脑血流和颅内压以及眼压。
氯胺酮常用其盐酸盐，为白色结晶粉末，无臭，易溶于水。水溶液呈酸性（pH4.0-5.5），微
溶于乙醇。可口服、肌肉注射和静脉注射。临床常用剂量为静脉 1-2 mg/kg；肌肉 6-10 mg/kg。
静脉给药后 30-60 秒起效, 持续 10- 15 分钟; 肌肉给药后 3- 8 分钟起效，持续 1- 4 小时。动
物实验表明，静脉注射氯胺酮 2.2 mg/ kg 后，血药浓度在 30 秒时达 30000ng/ml，10 分钟后
降至 1000 ng/ml。氯胺酮分布半衰期约为 11 分钟，清除半衰期约为 2.5 小时,总体清除率为
17 ml/kg/min。主要在肝脏代谢，借助于细胞色素酶 P450 经去甲基作用形成仍有一定药理
活性的去甲氯胺酮，去甲氯胺酮再进一步脱氢产生脱氢去甲氯胺酮。去甲氯胺酮和脱氢去甲
氯胺酮的代谢半衰期一般在 3-5 小时内。氯胺酮和上述二种主要代谢产物又可进一步羟基化，
形成葡萄糖醛酸结合物。氯胺酮及其代谢产物可广泛分布于体内各个脏器及组织。氯胺酮可
透过胎盘进入胎儿体内, 胎儿血浆和脑组织内的浓度可等于甚至高于孕妇体内血药浓度。氯
胺酮 70-90%在肝内代谢, 5％随粪便排除，5％以原形或去甲氯胺酮随尿排出。有研究认为一
些代谢物是造成术后恢复期幻觉、梦境等反应的原因之一。

二、 氯胺酮管制

2004 年，国家食品药品监督管理局将氯胺酮纳入国家第一类精神药品进行管理。

http://www.medlive.cn/uploadfile/2012/1023/20121023100636115.pdf

邓文龙

Science：揭示为何氯胺酮是一种抗抑郁药

2019-04-20 19:16

2019年4月20日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自日本东京大学、美国斯坦福大学和威尔康乃尔医学院的研究人员在小鼠中鉴定出氯胺酮（ketamine）诱导的大脑相关变化有助于维持与抑郁症有关的行为的缓解，这一发现可能有助于人们开发出促进人类抑郁症持续缓解的干预措施。相关研究结果发表在2019年4月12日的Science期刊上，论文标题为“Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation”。

图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aat8078。

重性抑郁症（major depression）是美国最常见的精神障碍之一，2017年约有1730万成年人经历了重性抑郁发作。然而，在抑郁症发作、缓解和复发之间转变背后发生的许多神经变化仍然是未知的。氯胺酮是一种速效抗抑郁药，可在数小时而不是数周或更长时间内缓解抑郁症状，这就为科学家们研究这些转变背后的短期和长期生物学变化提供了机会。

论文通讯作者、威尔康乃尔医学院的Conor Liston博士说，“氯胺酮是一种潜在的治疗抑郁症的革命性药物，但与这种药物相关的主要挑战之一是最初治疗后的持续恢复。”

为了理解人体中从抑郁症发作到缓解转变背后的机制，这些研究人员在小鼠中研究了与抑郁相关的行为。在小鼠经历应激源之前和之后，他们获得了它们的前额叶皮质中的树突棘（dendritic spine）的高分辨率图像。树突棘是神经元中接收来自其他神经元的通信输入的突起。他们发现相比于没有暴露于应激源中的小鼠，显示出与抑郁有关的行为的小鼠在其前额皮质中的树突棘消除增加了和树突棘形成减少了。这一发现复制了之前开展的将与小鼠中抑郁相关的行为的出现与树突棘损失相关联在一起的研究。

除了对树突棘的影响外，应激还降低了小鼠前额叶皮质中神经元的功能性连接和同时活动。这种连接性和活动性的降低与应对应激源的抑郁症相关行为有关。Liston及其团队随后发现氯胺酮治疗快速恢复了神经元的功能连接和整体活动，并且消除了与抑郁有关的行为。相比于遭受应激但未接受氯胺酮治疗的小鼠，在接受单剂量氯胺酮治疗24小时后，遭受应激的小鼠表现出与抑郁相关的行为逆转和树突棘形成的增加。这些新的树突棘是功能性的，因而与其他神经元建立了工作上的关联性。

这些研究人员发现尽管小鼠的行为改变和神经活动变化发生很快（在接受氯胺酮治疗3小时后），但是树突棘的形成发生得更慢（在氯胺酮治疗12～24小时后）。虽然还需开展进一步的研究，但是他们认为这些发现可能表明树突棘再生是氯胺酮诱导的前额皮质回路活动恢复的结果。

虽然在小鼠中尚未发现树突棘导致氯胺酮对抑郁相关行为的快速作用，但是人们已发现它们在维持这些行为的缓解方面发挥了重要作用。利用东京大学的Haruo Kasai博士和Haruhiko Bito博士及其合作者们开发的一种新技术，这些研究人员发现选择性地移除这些新形成的树突棘导致了抑郁相关行为的重新出现。

Liston博士说，“我们的研究结果表明旨在增强突触形成和延长其存活率的干预措施可能有助于在治疗后数天和数周内维持氯胺酮的抗抑郁作用。”

美国家心理卫生研究所（NIMH）社会与情感神经科学项目主任Janine Simmons博士说，“自20世纪80年代以来，氯胺酮是第一种新的具有新作用机制的抗抑郁药物。它快速减少自杀念头的能力已经是一个根本性的突破。针对氯胺酮对大脑回路的长期影响的其他见解可能指导着未来情绪障碍管理方面的进展。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

R.N. Moda-Sava el al., "Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation," Science (2019), doi:10.1126/science.aat8078.
https://science.sciencemag.org/content/364/6436/eaat8078

Anna Beyeler. "Do antidepressants restore lost synapses?" Science (2019), doi:10.1126/science.aax0719.
https://science.sciencemag.org/content/364/6436/129