Neu:渐冻人症和痴呆症源于同一变异基因 C9ORF72

顾汉现

Neuron：渐冻人症和痴呆症源于同一变异基因

肌萎缩性侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）是年龄相关的神经变性疾病，具有共同的遗传病因和重叠的临床和病理特征

中文来源：科技部 2011-10-11 14:32

渐冻人症的学名为肌萎缩性脊髓侧索硬化症（英文缩写：ALS），其症状表现为由于上、下运动神经元退化和死亡并停止传送讯息到肌肉，肌肉逐渐衰弱、萎缩，以致最后大脑完全丧失控制肌肉的能力。著名英国物理学家史提芬.霍金患的即是此症。痴呆症又名额颞叶痴呆症（英文缩写：FTD），美国前总统里根、拳王阿里等皆患此症。ALS和FTD的临床症状很不相同，但在某些人身上又有一些相似的地方。2006年，研究人员确认此两种病症源于9号染色体中的某个变异基因，但没能确定具体是哪个基因的突变导致这些疾病，于是展开了一场寻找特定基因的赛跑。

近日，美国梅奥医院（Mayo Clinic）的Rosa Rademakers医生领导的小组和国家老年病研究所（National Institute on Aging）的Bryan Traynor领导的小组分别独立地发现以上两种病症源于同一个基因的突变，该基因就是C9ORF72。Rademakers说，这个基因很不起眼，医生们过去对它的功能一无所知，但它现在是圈内每个人都等待已久的谜底。

上述发现发表在11-9月21日的《神经元》（Neuron）杂志网络版上。有专家评论说，这是领域内的一大进步，医生们终于找到了罪魁祸首；下一步他们将着手解答何种突变导致ALS何种突变导致FTD，以及这两种疾病的致病机理方面的问题。（生物谷 Bioon.com）

http://news.bioon.com/article/6525885.html

C9ORF72中的六核苷酸重复扩增是染色体9p21连锁的ALS-FTD的原因:

neuron.2011.09.010

强调
GGGGCC六核苷酸重复扩增引起染色体9p21 FTD / ALS
GGGGCC重复扩张占芬兰家庭ALS的近一半
GGGGCC重复扩张占欧洲家族性ALS的1/3以上
重复扩张是迄今确定的ALS和FTD的最常见原因
概要
染色体9p21肌萎缩性侧索硬化 - 额颞叶痴呆（ALS-FTD）位点包含这些常见神经变性疾病的最后一个主要的未鉴定常染色体显性遗传基因之一。我们以前已经显示，在大多数与该区域相关的病例中存在覆盖MOBKL2b，IFNK和C9ORF72基因的创始人单体型。在这里，我们表明，在第一个内含子大六核苷酸（GGGGCC）重复扩张C9ORF72上受影响的单倍型。这一重复扩张与芬兰人群中的疾病完全隔离，占家族性ALS的46.0％，该群体的散发性ALS占21.1％。与D90A SOD1突变一起，芬兰家族性ALS的87％现在由简单的单因素引起。重复扩张也存在于三分之一以上的远端欧洲血统的家族性ALS病例中，使其成为迄今发现的致命性神经退行性疾病最常见的遗传原因。

详细:

http://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(11)00797-5



（華成旅行最便宜 03-3833-9823)

顾汉现

软件译:

neuron  报告

TIA1肌萎缩性侧索硬化症和额颞叶痴呆的突变促进相分离和改变应激颗粒动力学

Ian R.Mackenzie 24， Alexandra M. Nicholson 24， Mohona Sarkar 24， 詹姆斯·梅辛， 玛丽亚·戴维斯， 西里尔·波蒂尔， Kavya Annu， 马特·贝克， 拉尔夫·伯克森， Aishe Kurti， Billie J. Matchett， Tanja Mittag， 詹姆西德·蒂米罗夫， Ging-Yuek R. Hsiung， 查理·克里格， 梅丽莎·默里， 加藤加藤， 约翰·弗莱尔， Leonard Petrucelli， 洛恩·齐曼， 桑德拉·温特劳布， 马塞尔·梅苏拉姆， 朱莉娅·基思， 萨夫·齐夫科维奇， Veronica Hirsch-Reinshagen， 雷蒙德·罗斯， StephanZüchner， Neill R. Graff-Radford， 罗纳德·彼得森， 理查德·卡塞利， Zbigniew K. Wszolek， 伊丽莎白手指， 卡罗尔·利帕， 大卫·拉科米斯， 希瑟斯图尔特， 丹尼斯·迪克森， 金俊金， 叶卡捷琳娜·罗格瓦娃， 艾琳·比比奥， 凯文·博伊兰， J. Paul Taylor 25 ，关于作者的信函J. Paul Taylor 给作者J. Paul Taylor发送电子邮件“， Rosa Rademakers 关于作者的信件Rosa Rademakers发送电子邮件作者Rosa Rademakers“
24 这些作者贡献同等
25 铅联系人
PlumX指标
DOI：http : //dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2017.07.025 |

强调
•影响TIA1低复杂度领域的突变导致ALS和ALS-FTD
•ALS连锁的TIA1突变共有一个神经病理学TDP-43标记
•TIA1突变促进相分离并损害应激颗粒动力学
•招募到动态不良应激颗粒的TDP-43变得不稳定和不溶

概要
肌萎缩性侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）是年龄相关的神经变性疾病，具有共同的遗传病因和重叠的临床和病理特征。在这里我们研究了一种新型的ALS / FTD家族，并鉴定了T细胞限制性细胞内抗原-1（TIA1）的低复杂度域（LCD）中的P362L突变。随后的遗传关联分析显示与对照组相比，ALS患者TIA1LCD突变的负担增加（p = 8.7×10 -6）。五个TIA1突变携带者的尸检神经病理学显示与多个圆形，透明，TAR DNA结合蛋白43（TDP-43） - 阳性夹杂物一致的病理学特征。TIA1突变显着增加TIA1蛋白经历相变的倾向。在活细胞中，TIA1突变延迟了应激颗粒（SG）分解，促进了含有TDP-43的非动态SGs的积累。此外，SG中的TDP-43变得更少移动和不溶解。ALS / FTD 中TIA1突变的鉴定增强了ALS / FTD发病机制中RNA代谢和SG动力学的重要性。

介绍
肌萎缩性侧索硬化（ALS）是最常见的运动神经元疾病，其特征在于上，下运动神经元的进行性退化，最终导致呼吸衰竭死亡（Taylor等，2016a）。虽然大多数患者单独出现ALS，但存在伴随的额颞叶痴呆（ALS-FTD）的个体的一部分（Hardy和Rogaeva，2014）。最近的基因发现和临床病理学研究已经强调，ALS和FTD是具有共同遗传病因学的疾病连续统计（ALS / FTD）的一部分（Ji et al。，2017，Neumann et al。，2006）。染色体9开放阅读框72基因（C9orf72）和TBK1（编码TANK结合激酶1）和TARDBP（编码反应性反应DNA结合蛋白43，TDP-43）的突变的重复扩增是最常见的遗传病因ALS-FTD表型，并且显着地，这些突变中的每一个导致以TDP-43阳性神经元细胞质内含物为特征的病理学（Cirulli等人，2015，DeJesus-Hernandez等人，2011，Freischmidt等人，2015，Kabashi等人，2008，Renton等人，2011，Sreedharan等人，2008）。然而，大量ALS和ALS-FTD病例的原因仍然未知。

许多引起ALS的突变影响涉及RNA代谢的蛋白质，包括融合在肉瘤（FUS）中的RNA结合蛋白，融合在肉瘤（FUS）和异源核核糖核蛋白A1（hnRNPA1）（Taylor等，2016a））。这些和相关的RNA结合蛋白是神经元和其他细胞类型的细胞核（例如核斑点和核仁）和细胞质（例如，加工体和应激颗粒，SG）中发现的无膜细胞器的组分（Brangwynne等人，2011，Collier等人，1988，Huang和Spector，1992，Sheth和Parker，2003，Taylor等，2016b）。最近出现的是，RNA结合蛋白质的朊病毒样低，低复杂度序列结构域（LCD）编码的生物物理特性通过液 - 液相分离（LLPS）过程促进无膜细胞器的组装（Kato等，2012，Lin et al。，2015，Molliex et al。，2015，Patel et al。，2015）。

在这里，我们报告了ALS和ALS-FTD患者中突变影响RNA结合蛋白T细胞限制性细胞内抗原-1（TIA1）的LCD的罕见突变的鉴定。TIA1是一个突出的SG组件，TIA1的LCD在促进SG组装方面发挥了核心作用（Gilks​​等，2004，Kedersha等，2000，Panas等，2016）。我们发现疾病相关突变改变了TIA1的生物物理特性，显着增加了相分离倾向，延缓了SG拆卸，促进了TDP-43的非动态SG的积累。此外，招募到SG的TDP-43变得更少的移动性和不溶性。这些发现增强了ALS / FTD干扰的RNA代谢的重要性，并且将改变的无膜细胞器动力学置于ALS / FTD发病机制的中心。

详细:

http://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(17)30647-5



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