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标题: Sci:细胞毒性T细胞重新装上武器进行一次又一次杀癌杀病毒 [打印本页]

作者: 顾汉现 时间: 2021-10-24 21:08
标题: Sci:细胞毒性T细胞重新装上武器进行一次又一次杀癌杀病毒
Science：揭示细胞毒性T细胞如何重新装上武器，进行一次又一次的杀戮摧毁癌细胞和受到新冠肺炎病毒等病毒感染的细胞，保护我们人类等高等动物。细胞毒性 T 细胞持续杀伤需要线粒体翻译。本文是癌症以及病毒感染预防治疗学关联的的基础医学研究论文。

细胞毒性T细胞
穿孔蛋白
颗粒酶B
溶细胞蛋白
线粒体
USP30
氧化磷酸化
TNF-α
IFN-γ

中文来源：生物谷BIOON 2021-10-16 09:55

细胞毒性T细胞（CTL）是免疫系统中的重要细胞，能够识别并摧毁癌细胞和受到病毒感染的细胞。这种杀伤性是由专门的溶细胞蛋白---包括穿孔蛋白和颗粒酶B---的释放所介导的，这些溶细胞蛋白来自储存的分泌颗粒。使CTL成为特别有效的杀手的一个特点是它们能够进行持续的、连续的杀伤，单个CTL攻击多个目标，一个接一个地
2021年10月16日讯/生物谷BIOON/---细胞毒性T细胞（CTL）是免疫系统中的重要细胞，能够识别并摧毁癌细胞和受到病毒感染的细胞。这种杀伤性是由专门的溶细胞蛋白---包括穿孔蛋白和颗粒酶B---的释放所介导的，这些溶细胞蛋白来自储存的分泌颗粒。使CTL成为特别有效的杀手的一个特点是它们能够进行持续的、连续的杀伤，单个CTL攻击多个目标，一个接一个地攻击。尽管线粒体质量与CTL抗肿瘤活性相关，但CTL表现出对糖酵解的依赖性增加，这表明对线粒体呼吸的依赖性降低。在CTL寻找、识别和杀伤它们的目标时，线粒体是否、如何或为何做出贡献，目前还不是很清楚。

USP30（ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 30, 泛素羧基末端水解酶30）是一种已知可抑制线粒体自噬的去泛素酶，在对单基因缺失小鼠的大规模筛选中被确定为CTL杀伤性的调节因子。这些结果表明线粒体可能在CTL生物学特性中发挥了一种以前未被重视的作用。因此，在一项新的研究中，来自英国剑桥大学和邓迪大学的研究人员获得了来自USP30缺陷小鼠的CTL，以研究这种缺陷的性质，并了解它如何影响CTL的杀伤性。相关研究结果发表在2021年10月15日的Science期刊上，论文标题为“Mitochondrial translation is required for sustained killing by cytotoxic T cells”。

USP30缺陷小鼠的T细胞发育不受影响。然而，一旦遭受激活，CD8+T细胞产生的CTL具有急性线粒体损失和杀伤力受损。USP30缺陷的CTL的细胞毒性随着时间的推移而减弱，表明其持续杀伤力有缺陷。尽管Usp30-/- CTL失去了线粒体并降低了氧化磷酸化，但是它们的迁移能力、信号传递和分泌---这些都是CTL杀伤性所需的---都是完整的。然而，这些作者发现Usp30-/- CTL的分泌颗粒大小减少，新合成的关键溶细胞蛋白---穿孔蛋白和颗粒酶B---的中间产物也减少。这表明在蛋白从头合成过程中存在内在的缺陷，而这种蛋白从头合成正是持续杀伤所必需的。

监测蛋白翻译发现Usp30-/- CTL的蛋白合成明显减少。通过使用质谱法了解蛋白翻译缺陷是否同样影响所有的蛋白质，他们发现只有一部分细胞质蛋白受到影响，包括杀伤反应的关键介质：颗粒酶B、穿孔蛋白和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）。CTL不需要有效的氧化磷酸化来维持它们的细胞毒性。然而，用多西环素或氯霉素选择性地抑制线粒体翻译，削弱了溶细胞蛋白的翻译，这表明线粒体翻译在持续的CTL杀伤中起着重要作用。

线粒体调节CTL的持续杀伤性，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe9977。

线粒体翻译如何选择性地影响溶细胞蛋白的翻译并调节CTL的杀伤能力？mTOR信号和整合应激反应（integrated stress response）的激活都没有引起Usp30-/-CTL的细胞翻译和杀伤性丧失。然而，在USP30剔除的CTL和经过多西环素处理的CTL中，可以兼作RNA结合蛋白（RBP）的代谢酶的表达发生了改变。因此，这些研究结果表明RBP的转录后调节--一种在CTL中被充分描述的现象---可能调控USP30缺失后检测到的蛋白合成选择性下调。

综上所述，这项研究强调了线粒体作为CTL杀伤性的稳态调节者发挥作用，线粒体蛋白翻译与新的溶细胞蛋白产生保持同步。通过这种方式，蛋白合成的能量需求可以被微调，以满足免疫挑战期间的CTL连续性杀伤需求。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Miriam Lisci et al. Mitochondrial translation is required for sustained killing by cytotoxic T cells. Science, 2021, doi:10.1126/science.abe9977.

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abe9977

http://news.bioon.com/article/6791892.html

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