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标题: 314世界肾日肾脏领域最新研究能量生复活力延寿肾衰癌高 [打印本页]

作者: 邓文龙 时间: 2019-3-15 09:28
标题: 314世界肾日肾脏领域最新研究能量生复活力延寿肾衰癌高
本帖最后由邓文龙于 2019-3-19 11:06 编辑

2019年3月14日世界肾脏日，肾脏领域最新研究进展

AKR1A1的蛋白能将NO从PKM2上移除，从而重新激活强大的能量产生过程，当损伤组织的愈合过程完成后，这一逆转过程就能促进葡萄糖重新转化称为能量，而这也能够帮助解释为何当人们从损伤或疾病中恢复过来后会重新恢复活力能量生恢复活力延寿
肾衰癌高

2019-03-13 20:23

2019年3月13日讯/生物谷BIOON/---鉴于当前全球慢性肾脏病发病率不断上升，而公众对该病的防治知识普遍缺乏，经国际肾脏病学会（International Society of Nephrology）与国际肾脏基金联盟（International Federation of Kidney Foundation）联合提议，决定从2006年起将每年3月份的第二个星期四确定为世界肾脏日（World Kidney Day），目的在于提高人们对慢性肾脏病以及相关的心血管疾病和死亡率的认识，并重视在慢性肾脏病的早期的检测和预防方面全球的迫切需求。

世界肾脏日的焦点是让全科医生和肾脏健康的专业护理人员更加清醒地认识到肾脏作用：作为相关慢性病（如糖尿病和心血管病）的危险性标志，早期检测任何形式的肾脏损害是一个迫切需求解决的问题。

今年3月份的第二个星期四是3月14日，也是第14个世界肾脏日，今年的主题是人人享有肾脏健康（Kidney Health for everyone everywhere）。基于此，小编针对近年来，肾脏领域取得的最新进展进行一番梳理，以飨读者。

1.Nat Biotechnol：科学家成功利用尿液细胞开发出迷你肾脏组织
doi:10.1038/s41587-019-0048-8

近日，来自乌得勒支大学的科学家们通过研究成功利用机体的尿液细胞制造出了肾脏类器官，相关研究结果刊登于国际杂志Nature Biotechnology 上，有望帮助开发治疗减轻肾脏疾病患者负担的新型治疗方法。

图片来源：Anne Rios (Princess Maxima Centre) in Nature Biotechnology。

近些年来随着干细胞研究的飞速发展，如今研究人员在实验室中就能培育出迷你肠道组织、肝脏、肺脏和胰腺组织，最近研究人员能够通过所谓的多能干细胞制造出迷你肾脏组织，这项研究中，研究人员首次利用来自患者机体的成体干细胞寻找治疗肾脏疾病的新疗法。

实验室制造出的迷你肾脏组织看起来并不像正常的肾脏组织，但这种简单的细胞结构与真正的肾脏组织有着许多共同的特征，因此这项研究中，研究人员就利用这些简单的细胞来研究特定的肾脏疾病，研究者Hans Clevers教授说道，我们能利用开发出的模拟肾脏组织来模拟多种疾病，比如遗传性肾脏疾病、感染和癌症等，这就能帮助我们深入研究多种疾病的发生机制，从而开发出治疗诸如肾脏疾病等多种疾病的新型疗法。

2.JAMA Dermat：震惊！肾移植会使非黑色素瘤发病率增加15倍！
doi:10.1001/jamadermatol.2018.4660

一项由爱尔兰皇家外科学院（RCSI）研究人员领导的研究分析了肾移植病人患皮肤癌概率的模式，发现抗移植排斥药物与患皮肤癌风险增加有关。这项研究发表在《JAMA Dermatology》，是RCSI与爱尔兰国家癌症登记处和博蒙特医院的国家肾脏移植服务中心一起完成。

接受肾移植的病人患癌症的风险会增加，尤其是患皮肤癌的风险。这项研究发现当病人移植失败转为接受透析治疗时皮肤癌风险会降低，但是一旦再次接受移植，患癌风险就会增加。但是接受过移植的病人的患癌风险仍然比未接受肾移植的病人高。基于这种情况，这项研究表明患癌风险与抗移植排斥药物的使用和停止有关系。

这项研究分析了3821名已故以及活着的肾移植病人的癌症发病率，其中3215个病人接受过一次肾移植，522人接受过两次，84人接受过3次。在病人第一次肾移植时，病人皮肤癌发病率比术前升高了15倍。当移植失败并重新接受透析时，皮肤癌患病率降低了一半；但是患病率仍然是术前的7倍。当他们接受第二次肾移植时，皮肤癌发病率升高到术前的12.8倍。

3.JACC：慢性肾病影响2型糖尿病患者的血管再生！
doi:10.1016/j.jacc.2018.11.044

根据最近一项发表在《Journal of The American College of Cardiology》上的研究，伴发性慢性肾病（comorbid chronic kidney disease，CKD）的存在会对2型糖尿病（T2MD）病人的心肌血管再生带来负面影响。

图片来源：J Am Coll Cardiol。

来自多伦多大学的Michael E. Farkouh博士及其同事分析了3项涉及正在进行血管重建（冠状动脉搭桥术[CABG]或经皮冠状动脉介入治疗[PCI]）或者正在用药治疗稳定的缺血性心脏病的CKD和T2MD病人的随机临床试验的数据。其中21.4%的病人患有CKD（1058/4953）。

研究人员发现CKD病人更可能是老年女性，且具有心衰史。在平均4.5 年的随访中，研究人员发现CKD病人更可能经历主要的严重心血管或者脑血管事件（major adverse cardiovascular or cerebrovascular event，MACCE，校正危害比[HR]=1.48）。同时轻微或者中到重度的CKD都可以预测到MACCE。

和PCI+最佳药物治疗（optimal medical therapy，OMT）相比，CABG+OMT和较低的MACCE发生率相关。对于CKD病人而言，CABG和PCI只对病人后期的血管再生率产生统计学上差异显著的影响，而对MACCE发生率的影响无显著差异。

4.JASN：如何提高急性肾损伤患者的治疗效果
doi:10.1681/ASN.2018090886

急性肾损伤（AKI）指的是肾功能的突然或快速下降，是一种日益普遍且十分严重的病症，其经常由于某些健康问题或医学治疗而导致肾脏正常血流或损害肾组织。最近，在“美国肾脏病学会杂志”（JASN）上发表的一项新研究可能有助于改善AKI的诊断和治疗。

为了改善跨组织提供AKI护理的工作，Nicholas Selby医学博士（诺丁汉大学和皇家德比医院）及其同事进行了一项实用的试验，以测试一系列干预措施的有效性 - 医院IT系统内的电子警报，一个AKI护理包和一个教育计划（护理包是一个小的，直接的一套基于证据的实践，旨在改善护理过程）。 “这是我们第一次在一项大型，多中心随机临床研究中做到这一点，我们测量了这种干预对AKI护理和患者预后的影响。重要的是，干预措施很容易扩展，这意味着它可以在其他医院实施，如果证明有效的话。”

在英国的5家医院中，根据3个月期间随机确定的时间表顺序引入干预措施。研究小组研究了24,059次AKI事件，发现尽管干预措施没有改变30天的死亡率，但它与住院时间的缩短，AKI发作持续时间的缩短以及AKI发病率的增加有关，这可能反映了识别率的提高。干预措施改善了与AKI护理相关的若干指标，包括AKI识别，药物优化和临床医生的流体评估。

5.NEJM：复合药物疗法可用于治疗晚期肾癌
doi:10.1056/NEJMoa1816047

Dana-Farber癌症研究所的最新研究表明，一种双药物组合疗法可能成为转移性肾癌患者的新标准一线治疗方案。具体而言，接受免疫治疗药物avelumab加axitinib（一种靶向药物）的患者与接受舒尼替尼（Sutent）的患者相比，在无进展生存方面具有显着优势。其中舒尼替尼是一种标准治疗晚期透明细胞肾细胞癌的靶向药物。

该试验是首次将avelumab与靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）的药物联合起来的关键性研究。像舒尼替尼和阿西替尼这样的VEGFR阻滞剂旨在通过破坏血液供应而使肿瘤饥饿。免疫治疗药物如avelumab（阻断称为PD-L1的免疫检查点）通过激活“耗尽的”免疫T细胞起作用，从而更有效地攻击癌细胞。

该临床试验涉及886名患有先前未治疗的晚期肾细胞癌的患者，他们随机接受药物组合治疗或单独舒尼替尼治疗。该研究的结果显示，中位无进展生存期（PFS） - 癌症开始恶化前的时间长度 - 在联合组中为13.8个月，在仅接受舒尼替尼的患者中为7.2个月。这些结果特别适用于癌细胞检测为由avelumab阻断的PD-L1检查点阳性的患者。在PD-L1阳性的患者中，使用avelumab加阿西替尼治疗的肿瘤缩小的患者比例为55.2％，单独使用舒尼替尼治疗的患者比例为25.5％。

6.JASN：震惊！肾衰病人患癌症死亡的概率竟显著高于正常人！
doi:10.1681/ASN.2018090906

一项新研究表明患有肾衰的病人（如正在接受透析或者是接受过肾移植的病人）死于癌症的风险高于普通人。这项发表在《Journal of the American Society of Nephrology》(JASN)上的最新研究指出需要额外的研究解释清楚肾衰病人患癌症的机理，从而改善这些高危病人的护理状况。

图片来源：Journal of the American Society of Nephrology。

患有肾衰的病人面临着更高的患癌风险，但是很少有研究探索这些病人由于癌症导致的死亡率。为了研究这个问题，来自悉尼大学的Eric Au及其同事比较了透析患者和肾移植患者的癌症相关死亡率。研究人员比较了来自1980-2014年间52936名进行透析和16820名接受过肾移植的澳大利亚病人的数据，同时收集了年龄和性别匹配的正常人的数据。

结果得出以下主要结论：10年时间里透析患者和肾移植患者癌症导致的死亡率分别为6.1%和4.5%。两类病人患癌症死亡的风险都比年龄和性别匹配的其他人群高出2.5倍以上（其中透析病人为2.6倍，肾移植病人为2.7倍）。和普通人相比，女性和年轻病人经历更高的死亡风险。导致透析病人患癌死亡的主要原因来自透析开始之前的因素。而导致肾移植病人患癌死亡的主要因素则来自肾移植之后，尤其是与免疫缺陷和病毒感染相关的癌症。这也许是由于病人进行肾移植之后主要长期服用免疫抑制药物。

7.JCI Insight：肠道菌群产生的D-丝氨酸可阻止急性肾损伤
doi:10.1172/jci.insight.97957

在一项新的研究中，来自日本理化学研究所、金泽大学、早稻田大学、冈山大学、九州大学和北里大学的研究人员研究了肾脏功能与肠道菌群之间可能存在的关联性。为了评估急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）对肠道菌群的影响，他们对AKI小鼠模型在遭受缺血/再灌注（ischemia/reperfusion, I/R）损伤后的粪便进行肠道菌群分析，结果发现特定的肠道细菌受到AKI损伤的影响。此外，他们还探究了肠道菌群是否促进AKI病变。他们诱导接受或未接受来自正常小鼠的粪便移植的无菌小鼠发生AKI损伤。相比于正常的B6小鼠，I/R损伤在无菌的B6小鼠更加严重。令人关注的是，接受来自正常小鼠的粪便移植可缓解无菌B6小鼠的肾脏病变。这些结果表明I/R损伤可导致肠道菌群发生变化，而且正常小鼠的肠道菌群可能会产生保护肾脏的分子。相关研究结果近期发表在JCI Insight期刊上，论文标题为“Gut microbiota–derived D-serine protects against acute kidney injury”。

接下来，为了鉴定出肠道菌群产生的保护肾脏免受I/R损伤的分子，这些研究人员分析了多种手性氨基酸：L型氨基酸和D型氨基酸，其中人体所需的20种必须氨基酸都是L型氨基酸。尽管在小鼠粪便中检测到多种D型氨基酸，但是仅D-丝氨酸在肾脏中检测到。这一结果表明由AKI小鼠的肠道菌群产生的D-丝氨酸通过血液循环运送到肾脏中。再者，鉴于D-丝氨酸并未在无菌小鼠的粪便中检测到，这表明肠道菌群对AKI损伤作出反应，从而产生D-丝氨酸。此外，在遭受I/R损伤后，肾脏中D-丝氨酸代谢酶的浓度增加了。因此，除了在遭受I/R损伤后肠道菌群产生的D-丝氨酸外，由于肾脏中D-丝氨酸产生的增加，肾脏中的D-丝氨酸浓度增加了。

此外，为了研究由肠道菌群产生的D-丝氨酸对肾脏的影响，这些研究人员将溶解在饮用水中的D-丝氨酸喂给正常小鼠。口服D-丝氨酸减轻了正常小鼠和缺乏D-丝氨酸的小鼠的肾损伤。这些结果表明D-丝氨酸在保护肾脏免受AKI损伤中起作用。

8.Nature：重大突破！重编程机体的能量途径来促进肾脏损伤的自我修复！
doi:10.1038/s41586-018-0749-z

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自凯斯西储大学医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种新型通路或能增强损伤肾脏的修复功能；相关研究结果或能帮助研究人员开发新型药物来阻断或逆转人类严重肾脏疾病的进展，同时也有望应用于开发治疗诸如心脏、肝脏等器官的病变。

正常情况下，当细胞将脂肪、糖类和蛋白质破碎成葡萄糖时，这三种物质就会被转化成中间产物从而进入线粒体中来为机体供能，这项研究中研究者却发现这一过程似乎在损伤的组织中表现地并不一样，以肾脏为例，当肾脏损伤时机体会开启“B计划”，将葡萄糖转化称为能行使细胞修复功能的新型分子。此外，研究者还发现，名为PKM2的蛋白能控制葡萄糖时用作为细胞供能或修复损伤组织，PKM2失活会引发细胞修复功能明显上升，同时能量产生过程也会相应地减少，当发生损伤或疾病后，机体就会尝试失活PKM2来将葡萄糖转化成为损伤修复模式服务，这项研究中，研究人员放大了这种抑制作用，结果表明这一抑制过程能明显帮助小鼠抵御肾脏的损伤。

一氧化氮（NO）就是该过程中的关键分子，我们都知道，NO能保护肾脏和其它组织免受损伤，NO是用作治疗心脏疾病的硝酸甘油中的活性成分，因此有研究者就推测NO能通过扩张血管来发挥作用；这项研究中，研究人员通过研究发现，NO能吸附到辅酶A上，而辅酶A与糖酵解和能量产生有关，辅酶A能结合并将NO运输到许多不同的蛋白上，包括PKM2等分子，这就能够决定肾脏细胞利用能量或损伤修复的途径。

此外，研究者还指出，将NO加入到PKM2上还能激活组织的损伤修复，研究者Stamler发现，名为AKR1A1的蛋白能将NO从PKM2上移除，从而重新激活强大的能量产生过程，当损伤组织的愈合过程完成后，这一逆转过程就能促进葡萄糖重新转化称为能量，而这也能够帮助解释为何当人们从损伤或疾病中恢复过来后会重新恢复活力，当研究人员失活AKR1A1后，肾脏就会处于修复状态，并且受到高度保护不被疾病所影响。
http://ctxy.bioon.com/xy/article_pc.html?id=6730659

9.PNAS：利用反义寡核苷酸诱导外显子跳读有望治疗肾脏疾病
doi:10.1073/pnas.1809432115

Joubert综合征（Joubert syndrome）是一种脑部疾病，引起不同程度的身体和精神障碍，有时还引起视觉障碍。在新生儿中，这种疾病的发病率为1/80000，而且三分之一的患者也会遭受肾功能衰竭。并非所有的Joubert综合征患者都携带发生G1890*突变的CEP290基因，其中G1890*突变会导致肾脏遭受损伤。那些出现肾脏疾病的患者可能需要接受肾脏移植或透析。

在一项新的研究中，英国纽卡斯尔大学遗传医学研究所的John Sayer教授及其同事们在细胞模型和小鼠模型中，发现使用一条称为反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）的DNA链可诱导患者细胞发生选择性剪接，跳过CEP290基因中发生G1890*突变的外显子41，这种方法称为“外显子跳读（exon-skipping）”。相关研究结果于2018年11月15日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Targeted exon skipping of a CEP290 mutation rescues Joubert syndrome phenotypes in vitro and in a murine model”。

这项研究向前迈出了重要的一步，这是因为这些研究人员如今知道他们如何可能能够提供一种校正肾细胞中的基因突变并阻止遗传性肾脏疾病产生的疗法。它为在患有遗传性肾脏疾病的患者中开展个性化基因治疗铺平了道路。

10.Nature：重大进展！阻断酶ACMSD可增加肾脏和肝脏中的抗衰老分子水平
doi:10.1038/s41586-018-0645-6

当前，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是营养学研究中的一个主要对象。已有研究表明，NAD+浓度在衰老过程中会降低，而且恢复体内的NAD+水平能够延长健康寿命（health span），甚至延长寿命（life span），这就使得它成为营养科学、医学甚至制药学等领域中众多研究的焦点。

在一项新的研究中，来自瑞士和意大利的研究人员发现了一种增加肾脏和肝脏中NAD+水平的新方法：阻断一种限制它产生的酶。相关研究结果于2018年10月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“De novo NAD+ synthesis enhances mitochondrial function and improves health”。论文通信作者为意大利TES制药公司（TES Pharma）的Roberto Pellicciari和瑞士洛桑联邦理工学院的Johan Auwerx。

图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0645-6。

细胞中的NAD+从头合成始于色氨酸。参与这个过程的关键酶之一是ACMSD（α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdehyde decarboxylase），它限制这种从头合成途径产生的NAD+数量。

这些研究人员能够证实ACMSD通过一种在进化过程中似乎没有改变的机制来控制细胞中的NAD+水平。他们发现，在秀丽隐杆线虫和小鼠中，阻断这种酶导致更高的NAD+水平和增强的线粒体功能。ACMSD的失活也会增加Sirtuin 1的活性。Sirtuin 1是一种利用NAD+作为辅酶的酶。已知Sirtuin 1在线粒体健康中起着重要的作用，因此NAD+水平的增加最终增强了线粒体功能。

这些研究人员随后使用了由TES制药公司开发的两种强效的ACMSD选择性抑制剂。论文第一作者Elena Katsyuba 解释道，“鉴于ACMSD主要是在肾脏和肝脏中发现的，我们想要测试ACMSD抑制剂保护这些器官免受损伤的能力。”

这些研究人员证实在急性肾损伤动物模型和非酒精性脂肪肝疾病动物模型中，这两种ACMSD抑制剂会保持它们的肾脏和肝脏功能，这就为在未来展现它们在人类中的治疗潜力提供了许多希望。Katsyuba说，“ACMSD仅存在于肝脏和肾脏中的事实降低了它的缺失对其他器官产生负面影响的风险。简而言之，不产生这种酶的器官不会受到它的影响。”（生物谷 Bioon.com）
http://www.bioon.com/article/6729136.html

http://news.bioon.com/article/6735285.html

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