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标题: Nat:测量RNA速度可预测单个细胞的未来状态和最终命运 [打印本页]

作者: 邓文龙 时间: 2018-8-19 10:31
标题: Nat:测量RNA速度可预测单个细胞的未来状态和最终命运
Nature：测量RNA速度可预测单个细胞的未来状态和最终命运

2018-08-12 15:15

2018年8月12日/生物谷BIOON/---任何给定器官的健康功能或引发疾病的功能障碍源于构成该器官的单个细胞的正常行为或行为异常。

最近的技术进步使得科学家们能够一次一个细胞地分析细胞的作用，但是这些技术仅能产生细胞活性的静态快照。迄今为止，无需通过细胞冻存就可捕获单个细胞的行为用于预测它的未来一直是无法实现的。

如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和卡罗林斯卡医学院的研究人员首次成功地将细胞决策作为一个动态过程加以捕获，在这个过程中，细胞决定着做什么和前往哪里。这种方法是一种数学模型，可用于估算RNA速度（RNA velocity）---RNA随时间变化的速率，这种RNA速度可在以小时计的尺度上作为细胞命运的预测因子。相关研究结果于2018年8月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“RNA velocity of single cells”。

捕获细胞意图的能力可有助于科学家更好地分析复杂组织和器官中的细胞功能和功能障碍。此外，这还可能有助于监测器官的发育情况以及它们在细胞水平上如何对一种给定药物或疗法作出反应---这些认识有助于评估治疗的疗效。

细胞厨房

就这种预测模型而言，这些研究人员捕获了mRNA的变化。mRNA是一种信使分子，它携带着嵌入到DNA中的遗传指令，并将这些指令翻译成细胞中的蛋白，从本质上讲，它们携带的指令告诉细胞需要表达多少蛋白。

论文共同通信作者、哈佛医学院生物学信息学助理教授Peter Kharchenko说，“估计RNA速度---或者说RNA随时间变化的速度---类似于观察餐馆厨房的厨师，这是因为他们排列食材以确定他们接下来会提供什么样的菜肴。”

这些研究人员测量了通常被认为是“噪音”的示踪分子---标准的单细胞分析过程中已捕获到的标志物。

这些研究人员说，这些分子标志物为细胞的意图和过去足迹提供了线索。这些标志物出现在RNA生命周期---细胞将遗传指令转化为功能性蛋白的过程---的各个阶段。这个过程可分为五个步骤：
（1）转录，即细胞读取它的DNA产生新生的mRNA前体（pre-mRNA）；
（2）剪接和其他的过程，在此期间，新生的pre-mRNA经编辑后产生成熟的mRNA分子，用于指导功能性蛋白产生；
（3）核输出，在此期间，mRNA从细胞核转运到细胞质中，接受进一步加工；
（4）翻译，在此期间，成熟的mRNA依据携带的遗传指令产生功能性的蛋白；
（5）降解，在此期间，mRNA一旦完成它的使命，就会遭受切割并被回收利用。

在这个生命周期中，细胞含有处于不同阶段的mRNA混合物---新生的mRNA前体、成熟的mRNA和片段化的遭受切割的mRNA。

这些研究人员猜测RNA生命周期的每个阶段都有不同的分子标志物，从而给细胞的未来方向和最终命运提供线索。

Kharchenko说，“我们推断，通过区分mRNA分子处于生命周期的不同阶段，我们将捕获单个细胞的过去、现在和未来状态。”

保持平衡状态

为了保持活力，细胞永远不会停止不前。在任何给定时刻，细胞都会上调或下调数百或数千个基因，这个过程的特征是不同的mRNA表达水平。

即使当细胞不试图改变它的轨迹或身份时，它也处于平衡状态，其特征是新生mRNA的稳定产生和成熟mRNA的降解。这种平衡作用确保细胞保持恒定数量的全功能性mRNA分子以维持它的现状。然而，任何方向的转变---过多的或过少的新生mRNA被移除---都预示着细胞行为的变化。

通过测量处于不同阶段的mRNA的比例，这些研究人员能够预测细胞的轨迹和最终状态 - 它试图变成何种细胞类型。

比如，大脑由几种类型的神经细胞组成，这些神经细胞来自一个共同的祖细胞。不过最终，传递神经信号的成体神经元与胶质细胞---保卫和滋养神经元的支持细胞---具有非常不同的能力和功能。

Kharchenko说，“在这种细胞分化过程中，数百个基因开启或关闭，这取决于这个祖细胞试图变成何种类型的成体细胞。”

通过分析一个祖细胞在“成熟期间”产生的不同mRNA标记物的数量，这些研究人员能够确定这个细胞前往哪里，它将变成何种细胞类型。

为了验证这种数学模型的准确性，研究人员通过测量几个数据集中的细胞标志物来测试它的预测能力，其中这些数据集包含关于成熟和分化期间小鼠和人体组织中细胞的信息。通过分析单个细胞（比如来自人类前脑的神经元的祖细胞或者小鼠神经内分泌细胞的前体细胞）的RNA，这些研究人员证实对这些细胞的未来状态的预测与它们试图变成的细胞类型准确地相符合。

在另一组实验中，这些研究人员测量了这种数学模型在除发育之外的细胞过程中的预测准确性。它准确地预测了在对光作出反应时被激活的小鼠神经元的最终状态。

在另一个更复杂的例子中，这些研究人员以从小鼠海马体中获得的一组分化细胞为研究对象，测量了RNA速度作为细胞命运的预测因子。他们利用分子标志物分析了1.8万多个细胞中的RNA速度，以确定大脑干细胞或中间祖细胞的未来方向和预测它们的最终命运。同样地，这种分析结果证实对这些细胞未来的预测结果与它们的最终命运准确地相一致。

引人注目的是，这些研究人员发现这些RNA速度模式表明在关键决策的十字路口周围发现的许多看似相似的细胞已在明显不同的方向上移动，从而预示着不同的细胞命运。

这些研究人员表示，这种方法可能最终帮助科学家们获得关于一系列发育障碍的宝贵见解。论文资深作者、卡罗林斯卡医学院分子系统生物学教授Sten Linnarsson说，“RNA速度详细显示了神经元和其他的细胞如何在大脑发育和成熟时获得它们的特定功能。我们特别兴奋的是，这种新方法有望协助揭示出大脑通常如何发育，同时也为破解人类大脑发育障碍（比如精神分裂症和自闭症）中发生的问题提供线索。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Gioele La Manno, Ruslan Soldatov, Amit Zeisel et al. RNA velocity of single cells. Nature, Published Online: 08 August 2018, doi:10.1038/s41586-018-0414-6.

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0414-6

http://news.bioon.com/article/6725866.html

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