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标题: 《自然》:新成果促进糖尿病新药开发受体 [打印本页]

作者: 邓文龙 时间: 2018-1-9 10:09
标题: 《自然》:新成果促进糖尿病新药开发受体
作者：吴蓓丽等来源：《自然》

发布时间：2018/1/4 14:30:43

新成果促进糖尿病新药开发

中科院上海药物研究所吴蓓丽课题组和赵强课题组在B型G蛋白偶联受体（GPCR）结构与功能研究领域又获重要突破，首次测定了胰高血糖素受体（GCGR）全长蛋白与多肽配体复合物的三维结构，揭示了该受体对细胞信号分子的特异性识别及其活化调控机制。该成果1月4日发表于《自然》杂志。

GPCR是人体内最大的膜受体蛋白家族，在细胞信号转导中发挥重要作用。GPCR与人体疾病关系密切，目前有40%以上的药物以GPCR为靶点。根据其相似性，GPCR可分为A、B、C和F等4种类型。B型GPCR包括GCGR等多种重要的受体蛋白，识别并结合多肽类激素，对于维持体内激素平衡至关重要。

GCGR参与调节体内血糖稳态，是治疗Ⅱ型糖尿病药物的重要靶点，其结构信息的缺失不仅严重制约了对该受体信号识别和转导机制的认识，也极大影响了靶向GCGR的药物研发。研究人员成功解析了全长GCGR与胰高血糖素类似物NNC1702结合的复合物晶体结构，从而揭示了B型GPCR与多肽配体结合的精细模式。

吴蓓丽说：“GCGR与多肽配体相互作用模式的阐明不仅有助于深入理解B型GPCR对细胞信号分子的识别机制，并且为靶向GCGR的药物设计提供了迄今为止精度最高的结构模板，将在很大程度上促进治疗Ⅱ型糖尿病的新药研发。”

该团队还运用受体、配体竞争结合，计算机模拟和双电子共振等多种技术手段开展了一系列功能性研究，阐明了GCGR在不同功能状态下构象的动态变化，并对受体活化的调控机制进行了深入探究。专家表示，这项成果有助于深入理解B型GPCR发挥生理效应的结构生物学基础，加快Ⅱ型糖尿病新药的开发。（来源：科学网黄辛）

https://www.nature.com/articles/nature25153

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/20181414304356145494.shtm

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作者: 邓文龙 时间: 2018-1-9 10:10
本帖最后由邓文龙于 2018-1-9 10:18 编辑

Nature：重磅！中国科学家成功解析胰高血糖素受体结构有望开发出2型糖尿病新型疗法

2018-01-08 22:06

2018年1月9日讯 /生物谷BIOON/ --B类G蛋白偶联受体（GPCRs）在机体激素稳态中发挥着重要作用，同时其也是多种类型疾病的重要治疗靶点，比如2型糖尿病等代谢性疾病，这些受体包括胞外结构域（ECD）和跨膜结构域（TMD），这两个区域都需要与其同源多肽配体相互作用来调节下游信号转导，由于目前研究人员很难制备出高质量的蛋白质，因此对于科学家们而言，确定B类GPCRs的全长结构目前仍然是一大挑战，同时这也限制了研究人员对受体作用分子机制的理解。

图片来源：Dr. WU Beili

通过内源性配体胰高血糖素激活人类胰高血糖素受体（GCGR）就能够诱发机体在禁食期间从肝脏中释放葡萄糖，这或许就能作为2型糖尿病的潜在治疗靶点；去年来自中国科学院上海药物研究所的研究人员通过研究确定了结合到负变构调制器NNC0640及抑制性抗体mAb1上的GCGR的全长晶体结构，从而首次在高分辨率条件下揭示了B类G蛋白偶联受体的全长清晰图像。

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自上海药物研究所的研究人员通过研究确定了GCGR连同胰高血糖素类似物及部分激动剂NNC1702的晶体结构，该晶体结构首次展示了B类G蛋白偶联受体在高分辨率下结合其肽类配体的分子细节，同时研究者还意外地发现了控制受体激活的结构复杂特性，从而也扩展了对B类G蛋白偶联受体信号转导过程的理解。

本文研究也为研究人员理解GCGR的激活机制提供了一定线索，最让研究人员激活的发现就是，相比此前确定的非肽类结合结构而言，在肽类结合的GCGR结构中，连接受体ECD和TMD的连接体区域（stalk区域）及首个胞外回路能够在二级结构中发生显著的构象变化，这或许就是受体的ECD和TMD之间相对方位的明显改变，以此来调节肽类的结合以及开启受体的激活。

此外，stalk结构或许还能通过促进受体TMD的构象运动来调节受体的活性，研究者ZHAO Qiang教授表示，这项研究中我们观察到了stalk区域如何在调节受体功能上扮演着关键角色，尽管其仅含有12个氨基酸序列，这是在此前GPCR结构研究中并未发现的，这或许有望帮助我们促进对B类G蛋白偶联受体信号机制的理解。

基于GCGR-NNC1702复合物的结构，研究人员就能利用多种技术来进行一系列功能性研究，比如竞争配体结合、细胞信号转导、分子动态模拟及双电子共振光谱技术等，相关研究结果也能再次确定GCGR的结构，同时也能证实在不同功能状态下受体的构象变化发生机制。最后研究者表示，新型GCGR的结构或能为我们提供最为准确的模板来帮助开发靶向作用GCGR的药物，从而就为开发有效治疗2型糖尿病的新型药物或疗法提供新的思路和希望。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Haonan Zhang, Anna Qiao, Linlin Yang, et al. Structure of the glucagon receptor in complex with a glucagon analogue. Nature, January 2018,doi:10.1038/nature25153

http://news.bioon.com/article/6715671.html

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