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标题: 2017年3月24日Science期刊精华 2/3癌D复错巨噬传信 [打印本页]

作者: 邓文龙 时间: 2017-3-28 09:58
标题: 2017年3月24日Science期刊精华 2/3癌D复错巨噬传信
本帖最后由邓文龙于 2017-3-29 20:04 编辑

2017年3月24日Science期刊精华

来源：生物谷 2017-03-26 19:06

2017年3月26日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2017年3月24日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：三分之二的致癌突变归因于随机DNA复制错误
doi:10.1126/science.aaf9011; doi:10.1126/science.aam9746

图片来自Cristian Tomasetti et al, Science, doi:10.1126/science.aaf9011。

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心的研究人员提供证据证实随机的不可预测的DNA复制“错误”导致将近三分之二的致癌突变。他们的研究建立在依据来自全世界的DNA测序数据和流行病学数据开发出的一种新的数学模型的基础上。相关研究结果发表在2017年3月24日的Science期刊上，论文标题为“Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention”。

这些研究人员说，他们的结论与证实大约40%的癌症能够通过避免不健康的环境因素和生活方式加以阻止的流行病学研究相符合。他们说，促使开展这项新研究的缘由在于保持健康生活方式（不抽烟，健康饮食，健康体重，很少或没有接触已知的致癌物）而且没有癌症家族史的人经常患癌。

在这项新的研究中，这些研究人员提出了一个不同的问题：癌症中多大比例的突变是由这些DNA复制错误导致的？为了解答这个问题，他们密切地研究了32种癌症中促进异常细胞生长的突变。他们利用来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）的DNA测序数据和来自英国癌症研究数据库（Cancer Research UK database）的流行病学数据，开发出一种新的数学模型。

根据这些研究人员的说法，癌症的产生通常需要发生两种或以上的关键性基因突变。在人体内，这些突变能够是由随机DNA复制错误（源自环境因素或基因遗传）导致的。了解到这一点，Tomasetti和Vogelstein利用他们的数学模型证实当胰腺癌中的关键性突变加在一起时，77%的突变是由随机DNA复制错误导致的，18%的突变是由环境因素（如吸烟）导致的，剩下的5%是由遗传导致的。在前列腺癌、脑癌和骨癌等其他的癌症中，95%以上的癌症是由随机DNA复制错误导致的。他们注意到肺癌呈现出一种不同的情形：65%的突变是由环境因素（主要是吸烟）导致的，35%的突变是由于DNA复制错误。已知遗传因素并未在肺癌中发挥着作用。

通过研究这32种癌症，这些研究人员估计66%的致癌突变起源自DNA复制错误，29%的致癌突变能够归因于生活方式或环境因素，剩下的5%来自遗传。尽管不论外界环境如何，致癌突变仍然发生，但是人们能够采取行动，避免接触危险物质和非健康的生活方式，从而让这些突变发生率最小化。

2.Science：安全又有效的抗衰老药物有望即将来临
doi:10.1126/science.aad8242

图片来自David Sinclair/Harvard Medical School。

在一项新的研究中，来自美国、德国和澳大利亚的研究人员鉴定出允许细胞修复受损DNA的分子过程的一个关键步骤。这一发现可能导致人们开发出一种革命性的药物来逆转衰老、改善DNA修复和甚至有助美国航空航天局（NASA）将它的宇航员发送到火星。相关研究结果发表在2017年3月24日的Science期刊上，论文标题为“A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging”。

他们针对小鼠的实验提示着一种抵抗由衰老和辐射导致的DNA损伤的疗法是可能的。它也有望吸引NASA的关注，这是因为NASA相信这种疗法能够给它的火星任务提供帮助。

这些研究人员鉴定出代谢物NAD+作为一种调节物在控制DNA修复的蛋白间相互作用中发挥着关键性的作用。NAD+天然地存在于我们体内的每个细胞中。利用一种被称作NMN的NAD+前体分子（也称作NAD+增效剂）治疗小鼠会改善它们的细胞修复由辐射照射或衰老导致的DNA损伤的能力。这种NAD+增效剂会激活所有7种去乙酰化酶：SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6和SIRT7，而且应当对健康和长寿产生更大的影响。

3.Science：雌激素受体（ER）阳性乳腺癌抵抗PI3K抑制剂疗法的原因
doi:10.1126/science.aah6893

PIK3CA基因的活化性突变在雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌中，是十分常见的。因此PI3K信号通路的激活对于乳腺癌细胞的癌变有重要作用。因此，针对PI3K的抑制剂对于具有PIK3CA基因的活化性突变的雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌的病人有一定的抗癌疗效。然而，用药后出现的各种抗药反应是这种疗法的疗效收到了一定的限制。使用PI3K的抑制剂后，发现各种的受雌激素受体调节的基因的表达上升，需要结合使用雌激素受体抗体来抑制这些基因的表达。也应此，结合使用雌激素受体抗体与PI3K的抑制剂对于治疗雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌的病人有更好的疗效。然而，为什么使用PI3K的抑制剂会激活更多的癌变基因的表达呢？

在这一期的Science杂志中，Eneda Toska及其同事报道了他们最新的发现。对于雌激素受体（ER）阳性的癌细胞线使用了PI3K抑制剂后，发现了有更多的雌激素受体结合在染色体上，从而增强了下游基因的转录。研究者进一步发现，原来使用了PI3K抑制剂后，造车了一定程度的染色体素的结构变化，使更多的DNA暴露出来从而结合了更多的转录因子的。而造成这一染色体组结构变化的原因是一种叫做KMT2D的甲基转移酶的活性增强，而它的作用是去除染色体组上特定位点的甲基，从而使DNA从组蛋白（histone）的绑定中解开部分，以供转录因子结合转录基因。这一类的KMT2D甲基转移酶原本受到PI3K信号通路中的AKT蛋白的抑制，当使用PI3K抑制剂后，AKT的活性下降，从而使KMT2D甲基转移酶的功能上升。

研究者还发现，如果通过基因编辑方法抑制KMT2D甲基转移酶，则能够抑制雌激素受体（ER）所调控的基因的表达，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。此项研究揭示了抑制PI3K信号通路对乳腺癌细胞的基因组的结构调整，说明了KMT2D甲基转移酶在促进癌细胞增殖生长，以及抵抗PI3K抑制剂的分子机理，为下一步新的治疗方案提供了理论基础。

4.Science：巨噬细胞长程传递信号，揭示斑马鱼条纹形成机制
doi:10.1126/science.aal2745; doi:10.1126/science.aam9743

图片来自Dae Seok Eom, David Parichy。

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学的研究人员发现脊椎动物免疫系统中的一种常见的细胞类型在其他细胞之间的通信中发挥着一种独特的作用。他们证实这种被称作巨噬细胞的细胞能够传递非免疫细胞之间的信息。

这项研究描述了斑马鱼中的色素细胞如何指派巨噬细胞传递在它的皮肤色素图案形成中发挥重要作用的信息。这是首次报道巨噬细胞长程地接力传递非免疫细胞之间的信息。不过，鉴于巨噬细胞在所有脊椎动物中都是常见的，这些研究人员认为他们的发现并不只是水生生物的怪癖。巨噬细胞可能是常见的细胞间长程信息的传递者。

论文通信作者David Parichy和论文第一作者、华盛顿大学博士后研究员Dae Seok Eom是在研究斑马鱼时发现巨噬细胞的这种新作用的。他们想要理解斑马鱼如何获得它的银黄色条带和黑色条带。每种颜色---黑色、黄色和银色---起源自一种不同类型的色素细胞。当斑马鱼幼小时，这些色素细胞迁移到合适的位点，形成这些条带。

Eom和Parichy利用实验室遗传工具让斑马鱼色素细胞发出荧光，从而使得在显微镜下更容易追踪这些细胞。在这一过程中，他们发现在色素图案形成的高峰期间，作为黄色素细胞的前体细胞，xanthoblast产生独特的精致的凸起（projection）。他们根据数学家、天文学家Sir George Airy和希腊信使女神Iris的名字，将这种凸起命名为airineme。

Eom和Parichy发现这些凸起含有微小的膜包围的蛋白囊泡，囊泡中的蛋白给黑色素细胞提供分子信号。他们证实当来自xanthoblast的凸起遇到黑色素细胞时，来自这种凸起中的提供分子信号的蛋白导致这种黑色素细胞迁移到条带中。

Eom说，“我观察到一个巨噬细胞与一个凸起相互作用，然后与另一个凸起相互作用，然后再与另一个凸起相互作用。在一项实验中，我观察到来自xanthoblast的178个凸起，它们当中的94%明显地与巨噬细胞相互作用。”

Eom测试了巨噬细胞是否真正地促进黄色素细胞和黑色素细胞之间的对话。利用遗传工具，他培育出缺乏巨噬细胞的斑马鱼，结果观察到xanthoblast产生少得多的凸起。在这种情形下，黑色素细胞不能正确地迁移形成条带。

当巨噬细胞随机地遇到凸起时，Eom利用显微镜捕获到它们如何作出表现的图片和影片。一个巨噬细胞似乎吞噬一个凸起表面上的球形蛋白囊泡的一端，拖着它移动，从而将这个凸起拉伸。

Eom证实来自xanthoblast的凸起中的蛋白囊泡膜含有一种脂质，这种脂质对巨噬细胞而言是一种“吃我”信号，这可能解释了为何巨噬细胞附着和拖着这种凸起。他和Parichy计划研究为何巨噬细胞不吞噬凸起，以及如何特异性地从凸起切换到黑色素细胞。

不过鉴于巨噬细胞喜欢四处游荡和拾起物体，Parichy认为这不可能是唯一的例子表明巨噬细胞能够被免疫系统之外的细胞指派。

5.Science：胆固醇自我调控mTOC1信号的激活，影响肥胖及糖尿病
doi:10.1126/science.aag1417

在最新一期的Science杂志中，Brian M. Castellano以及其同事报导了细胞内胆固醇通过与SLC38A9与NPC1这两种蛋白的结合，从而调节激活或者抑制mTOC1信号，以及细胞的生长。

mTOC1信号通路是调节细胞代谢及生长的重要信号通路。mTOC1信号通路的失调最终会导致癌症，糖尿病以及肥胖。细胞吸收的脂能过激活mTOC1信号通路从而调控表达促进脂肪酸合成所需要的酶蛋白，以及细胞生长所需的蛋白的转录与表达。

细胞内的溶酶体是分配从膳食中摄取的胆固醇的分拣站。膳食中的胆固醇与脂肪酸通过低密度脂蛋白（Low-density lipoproteins, LDL）的运输，被细胞所内吞后，在溶酶体内被释放从而激活mTOC1信号通路。

研究组发现胆固醇激活mTOC1信号通路是受细胞内SLC38A9与NPC1这两种蛋白的调控。SLC38A9帮助胆固醇结合mTOC1蛋白，从而积累细胞内溶酶体的胆固醇含量。NPC1蛋白干扰胆固醇结合mTOC1蛋白，以及参与从溶酶体中将胆固醇输送到溶酶体外的其他细胞器（内质网等），从而降低溶酶体的胆固醇含量以及关闭mTOC1信号通路。在人或者实验小鼠的NPC1蛋白的缺陷会导致mTOC1信号通路持续激活导致肥胖以及产生胰岛素抵抗力以及糖尿病。

6.Science：颠覆认知，大脑的计算能力要高 10 倍以上
doi:10.1126/science.aaj1497

加州大学洛杉矶分校的科学家 3 月 9 日发表在《 Science 》上的一项新研究可能会改变科学家对大脑是如何工作的理解，并可能导致用于治疗神经系统疾病的新方法以及开发“思考” 更像人类的计算机。

该研究主要集中于树突的结构和功能，其是神经元的组成。神经元是构成神经系统结构和功能的基本单位，它由细胞体和细胞突起构成。胞体产生短暂的电脉冲“峰值”来彼此连接和传递信号。科学家们普遍认为，胞体产生电脉冲激活树突，树突被动地发送电信号给其他神经元胞体，但这从未得到过验证。这个过程是记忆是如何形成以及存储的基础。科学家们也普遍认为，传导电信号是树突的主要作用。

但加州大学洛杉矶分校研究小组发现，树突并不只是被动的通信管道。他们的研究发现，树突在在那些能自由走动的动物中具有电活性，比胞体产生近 10 倍多的电脉冲。这一发现挑战了长久以来科学家们的观点，即胞体产生的电脉冲是产生知觉、学习以及记忆形成的主要形式。

研究人员还发现，树突除了产生电脉冲外，还会形成较大的电位波动。电位的传递具有全或无的规律。除了形成电脉冲，树突也产生了幅度较大且缓慢变化的电位，这表明树突能够执行模拟计算。

由于树突的数量几乎比神经中心多近 100 倍，大量的树突状峰值的发生可能意味着大脑比以往我们认为的计算能力要高 100 倍。

这些研究人员将大鼠放在一个大型迷宫内允许其自由移动，4 天后测量大鼠的树突活性。从后顶叶皮层进行测量，其对大脑中的运动规划扮演着重要角色。研究人员发现，树突的活性比胞体更强，在大鼠睡眠时产生的峰值是胞体的 5 倍，当运动时是胞体的 10 倍。

7.Science：揭示出由三种不同亚基组成的离子通道NMDAR的冷冻电镜结构
doi:10.1126/science.aal3729

N-甲基-D-门冬氨酸受体（NMDAR）是一类异源四聚体离子通道，在突触后细胞中启动化学信号和电信号。它们在大脑发育和功能中发挥着关键性的作用，因而是治疗精神分裂症、抑郁症和癫痫症等神经疾病的药物靶标。如果这种离子通道要打开，那么它必须结合谷氨酸和甘氨酸，释放一种阻断性的镁离子。大多数NMDAR具有三种不同的结合甘氨酸和谷氨酰胺的亚基，但是它们的结构研究着重关注仅由两种亚基形成的四聚体。Wei Lü等人解析出三种不同亚基（triheteromeric，具体指由三种不同的单体GluN1、GluN2A和GluN2B形成的三聚体）组成的NMDAR的冷冻电镜（Cryo-EM）结构。这种结构研究显示了具有三种不同的亚基如何改变这种受体的结构、亚基间相互作用和增加这种受体调节的复杂性。

8.Science：基因编码的DNA-蛋白杂合物纳米结构自我组装
doi:10.1126/science.aam5488; doi:10.1126/science.aam9541

将长的DNA单链与短的DNA“订书钉”（DNA staple，也译作DNA片段）折叠在一起会组装出各种各样的DNA纳米结构。然而，为了形成这些纳米结构，它们通常需要在较高的温度下退火。为了在活细胞中，调节这些纳米结构的形成，Florian Praetorius和Hendrik Dietz开发出一种方法：基于转录激活子样效应因子（TALE）的定制蛋白“订书钉”（custom protein staple）让双链DNA模板发生折叠。这些DNA模板折叠成尺度在几十纳米到几百纳米的用户自定义的几何形状。在生理缓冲液中，这些纳米结构能够在室温下自我组装。

9.Science：“你”意味着什么？
doi:10.1126/science.aaj2014

当提及另外一个人时，有时会使用“你（you）”，但是在很多情形下，“你”被用来指称任何人或每个人，即一般意义上的“你”。Ariana Orvell等人研究了一般意义上的“你”的潜在生理学意义。当被要求写出过去的负面经历时，人们更可能让自己与这种经历保持距离，并且在当被要求时，人们使用一般意义上的“你”而不是第一人称代词“我（I）”来表达从这种经历中获得的意义。

10.Science：解析出Notch-Jagged1复合物的晶体结构
doi:10.1126/science.aaf9739

Notch蛋白是一种在调节细胞命运中发挥着重要作用的跨膜受体。它们的配体位于附近细胞的表面上，而且是膜结合的。Vincent C. Luca等人对Notch和它的多种配体之间的信号转导相互作用提供新的见解。Notch与它的配体Jagged1的一种变异体结合在一起时的晶体结构揭示出含有O-连接多聚糖的Notch结构域与Jagged1的特定结构域之间的相互作用。对多种作用力对对这种相互作用的影响的测量结果表明施加作用力会增加受体与配体之间的结合时间。这些结果有助解释Notch与它的配体之间的低亲和力相互作用如何能够导致信号转导产生，并且表明作用力可能差异性地影响Notch与它的配体之间的相互作用。

11.Science：探讨时空条件下的登革热病毒多样性
doi:10.1126/science.aaj9384

登革热病毒（DENV）导致大量无症状感染，因此感染监测仅捕获一部分病例。Henrik Salje等人基于序列数据和血清学数据开发出一种方法来鉴定DENV的传播链（transmission chain）数量。他们发现DENV通常在同一个社区的不同家庭之间连续传播。令人吃惊的是，在高密度的城市地区（如曼谷），这种传播链是很少的。在发生地方性流行病的背景下，这会导致流行病高峰。因此，较大的城市环境可能起着各种不同登革热病毒的来源的作用，这些病毒能够传播到其他地方。

http://news.bioon.com/article/6700656.html

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