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标题: 肿瘤转移相关基因详解 [打印本页]

作者: 邓文龙 时间: 2017-2-23 18:46
标题: 肿瘤转移相关基因详解
肿瘤转移相关基因详解

作者：精准医学网

时间：2017-02-22 15:21:35

恶性肿瘤转移的发生，是一个多因素、多步骤的过程，需要许多基因序贯而协调的表达，才能最终形成。根据肿瘤转移过程中肿瘤转移相关基因的生物学功能，肿瘤转移相关基因可以分为转移促进基因以及转移抑制基因。在转移相关基因的研究中，转移抑制基因比转移促进基因吸引了更多研究者的注意。

1.转移抑制基因

1.1  nm23基因

nm23基因是第一个被发现的转移抑制基因，也是目前最符合标准的一个转移抑制基因，位于染色体17q21.3，编码蛋白质产物为NDPK，分子量为17 000，其抑制转移的作用已在多种类型的恶性肿瘤中得到证实。

nm23的蛋白产物可与多种蛋白质发生相互作用，涉及到细胞生物的各个方面。新近的研究中有人认为，nm23的作用机制是通过nm23-H1的定点突变实现的，nm23-H1对肿瘤细胞移动能力的抑制作用与其组氨酸蛋白激酶的活性相关。nm23-H1可与Ras蛋白激酶抑制物（KSR）结合，而KSR是细胞外信号调节激酶/促分裂蛋白激酶（ERK/MAPK）通路的一个组成部分。nm23-H1可以通过基于组氨酸的机制使KSR的392、434号丝氨酸发生特异性磷酸化，据此推测通过KSR的磷酸化可以使其功能发生变化，最终导致克隆形成过程中信号传导的减退。新近文献报道nm23表达水平在软组织肉瘤、结直肠癌、胃癌和宫颈癌中都与患者的预后相关。

1.2  KA/1基因

KA/1基因定位于人染色体的11p11.2，属四次跨膜超家族（TM4SF）成员，其结构为细胞膜糖蛋白，具有四个高度保守的跨膜结构区，主要存在于白细胞和其他组织细胞表面，其功能可能是参与细胞增生的调节。KA/1基因的低表达与多种恶性肿瘤的不良预后有关。TM4SF起着膜接头的作用，与整联蛋白、细胞黏着分子、受体激酶、鸟苷三磷酸酶、磷酸酶及其他蛋白质族在细胞膜上形成蛋白质复合体。在TM4SF中，KA/1具有重要的作用，KA/1的过表达形成配基-受体- KA/1复合体，导致表皮生长因子受体（EGFR）信号的快速衰减。因此，人们推测KA/1可能是通过衰减信号传导来一直转移性克隆的形成，从而抑制转移灶的形成，这一结果可能也和其与整联蛋白等的相互作用有关。KA/1基因已经被证明在乳癌、食管癌、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌等多种肿瘤中存在转移抑制功能。

1.3 KiSS1基因

KiSS1编码一个164个氨基酸的蛋白质，存在一个富集脯氨酸的结构域，提示可能是SH3的配体，并可能存在蛋白激酶C的磷酸化位点，研究显示其抑制了黑色素瘤的转移，并呈现出表达依赖，而对原发瘤的成瘤以及生长无明显影响，随后也证实了该基因在乳癌中也存在转移抑制作用。据报道，KiSS1基因编码一个分泌性神经肽的前体，该神经肽可与一个孤立G蛋白偶联受体相结合，使转移灶形成能力明显下降，提示KiSS1抑制转移的机制与抑制分泌型肽相关的信号通路有关。

1.4  BrMS1基因

目前研究结果显示BrMS1基因对高转移乳癌、黑色素瘤转移具有抑制作用。BrMS1基因抑制肿瘤转移的机制可能与细胞间的信息传递有关，其过表达可促进细胞间通过裂隙连接进行的信息交流。裂隙连接是一种由连接蛋白组成的跨膜通道，低分子的信号蛋白质可以通过其在细胞间传递。MDA-MB-435乳癌细胞过表达BrMS1基因后，荧光染料可以在细胞间广泛地传递。据此推测，这一信号通路可以放大抑制转移灶克隆形成的相关信号。有关BrMS1基因在其他类型肿瘤中的研究还很少。

1.5 MKK4基因

MKK4基因是MAKP和SAPK传导通路中的一个环节，它位于c-Jun N-terminal kinase(JNK)和P38的上游。由于JNK可以激活应激状态下的细胞凋亡反应，因此据推测MKK4基因表达的缺失会使转移性播散及转移灶克隆形成过程引起的应激状态下本应出现的凋亡反应被阻滞，从而表现出促进转移的作用。研究表明MKK4基因与前列腺癌、卵巢癌的进展相关，同时MKK4基因的表达与胃癌术后无瘤生存和总生存密切相关。

2.转移促进基因

目前研究表明至少10余种癌基因可诱发和促进癌细胞的转移潜能，如myc、ras、mos、raf、fes、fms、ser、fos、p53突变、erbB2等，其中最具特征的是ras基因，其活化可使多种细胞在癌变的同时伴有有道转移的活性。另外，已有关于mtal基因在胃肠癌、食管癌、胰腺癌中的报道，研究结果显示该基因与上述恶性肿瘤的侵袭转移正相关，然而其促进转移机制尚未明确，其功能可能与核定位有关。目前研究显示明确的转移促进基因相对要少于抑制基因。

肿瘤转移过程可以被看做由一系列先后发生的独立事件所组成，这些事件分别受到不同类型的肿瘤转移基因调控。随着医疗科技的进步，人们对于肿瘤转移基因的表达调控、与此相关的蛋白相互作用的认识将逐渐跨入一个崭新的阶段，这方面的研究也有望成为恶性肿瘤诊断、恶性进展及预后判断的有效指标，并为恶性肿瘤的基因治疗提供有效靶点。

http://zl.bioon.com/article.do?artno=6698334

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