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标题: 药物重定位：现成的药物宝藏 [打印本页]

作者: 顾汉现 时间: 2016-6-26 12:04
标题: 药物重定位：现成的药物宝藏
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药物重定位：现成的药物宝藏精选

已有 372 次阅读 2016-6-26 09:24

个人分类:自然科学|系统分类:海外观察

药物研究历史上曾经有著名的伟哥意外发现，科学家现在逐渐利用各种先进技术和策略，主动在过去药物和放弃使用的化合物中筛选新的药物和治疗目标，这种趋势正在改变药物研发的局面，并形成一种新药研发的药物重定位模式。药物重定位是对已经上市或上市失败的药物重新确定治疗适应症。从研发路线上分，药物重定位有对常见药物的新作用进行系统性筛选，也有通过收集一线临床医生的临床经验为线索，更有对过去失败的药物分子进行重新定位研发的策略。
牛津大学药理实验室格兰特丘吉尔一直致力于寻找代替锂治疗双相情感障碍的方法。双相情感障碍在人群中大约有1-3%患者，锂是治疗该疾病的金标准，也是唯一能减少这类患者自杀想法和行为的药物。但是锂的毒性比较大，治疗剂量的2倍就会产生明显副作用，如体重增加、口渴、震颤和肾脏毒性等。锂对双相情感障碍的治疗效果好，但副作用比较大，所以丘吉尔一直希望找到能代替锂的治疗方法。2010年，年轻医生Justyn Thomas来到丘吉尔实验室参加研究培训，他提出能尽快掌握一种能立马取得成效的技术。丘吉尔于是告诉托马斯医生，电脑屏幕上显示的450种化合物，是美国NIH收集的已经通过临床安全性测试的分子，但是由于种原因从来没有被批准正式进入临床应用。这些都是现成的化合物，只要能从这些化合物找到代替锂作用的目标，你就可以获得一种对双相情感障碍有治疗作用的新药。并鼓励托马斯试一试这个工作。托马斯接受了这个任务。

锂的作用主要是抑制两种酶活性，一种是糖原合成激酶3b（GSK3b），另一种是肌醇单磷酸酶(IMPase)。托马斯采用用基因工程细菌制造一种人源酶IMPase，然后用这个酶活性为工具，依次分析这些化合物对酶活性的抑制作用，最终找到了目标分子依布硒ebselen。依布硒被发现对许多氧化应激和炎症相关疾病具有治疗作用。托马斯研究表明依布硒可以代替锂的作用抑制IMPase活性，用大鼠实验证明这种分子可以通过血脑屏障，外周注射可以对大脑功能产生影响。随后丘吉尔小组进行了一个小规模临床试验，证明依布硒对健康志愿者是安全的。

牛津大学已经与一家制药公司合作开展依布硒治疗双相情感障碍的临床试验。因为过去第一期临床试验已经通过，说明这个分子对人体是安全的。所以可以直接进入第二阶段临床研究，测试依布硒对双相情感障碍的治疗效果。丘吉尔很清楚，依布硒有可能会最终失败，因为必须进行更大规模更严格的试验证明比锂的效果更理想。不过丘吉尔很骄傲地说，只依靠自己一个学术机构，没有借助公司的经费，把这个小分子推向临床研究试验，这是非常了不起的成绩。

笔者的想法是，锂不仅能抑制IMPase，也是GSK3b抑制剂，最近有学者发现，锂能通过后者的作用提高细胞内抗氧化转录因子Nrf2活性，通过提高细胞抗氧化能力延长动物的寿命。丘吉尔小组没有提供依布硒对GSK3b活性的研究结果，如果有这个作用，也许可以成为另外一类疾病的治疗药物。

类似的药物重定位或变废为宝的故事有许多，重新定位药物作用目标的策略逐渐被药物企业和学术界的重视。比较经典的案例包括治疗男性性功能障碍药物西地那非的发现，1989年前被作为高血压药物开发的，研究过程中偶然发现存在刺激男性功能的副作用才被重视的。另一个药物是叠氮胸苷，本来是作为肿瘤化疗药物失败，1980年代作为治疗艾滋病药物取得成功。

随着技术的进步，这种偶然性发现逐渐让位给有目的的筛选，用于有目的选择的工具包括利用大数据分析从分子相似性疾病中寻找，利用计算机模型预测那些化合物可能产生作用，也有利用多种细胞模型进行大规模化合物筛选。

利润是制药行业的真正动力。一个新药上市平均需要花费13-15年时间，20-30亿美元经费。虽然有人提出药物研发的费用逐渐下降，甚至存在一个“Eroom定律”。但是从过去已经批准的3000多种药物和数千正在研究的药物中找到新的可治疗疾病，对药物企业无疑属于意外之财。例如依布硒就可以避免第一期临床试验，能显著减少因为意外发现副作用被立刻中断研究的风险，这对于减少药物研发投入十分重要。有人估计，药物重定位的研究成本平均是3亿美元6.5年。华盛顿药物倡导组织Faster Cures高级研究员，美国国立卫生研究院国家医学转化中心咨询委员会成员伯纳德穆诺斯乐观地说：“我的感觉是75%左右老药能被新用。”但他坦诚真正被确定新用途的老药比例非常小。新用的老药仍然必须经过二和三期临床试验确认对新治疗用途的安全和效果评价，虽然对研究规模上的要求比新药少非常高的比例（二和三期分别减少68%和40%）。不过，另一个重要影响因素是缺乏赢利模式，老药多数已经过了专利保护期，效果研究当然没有问题，但是公司如何获得赢利就不那么容易了。辉瑞公司前总裁John LaMattina对药物重定位保持谨慎态度。尽管如此，每月都有30例药物重定位的研究论文在科学期刊发表，自2011年以来这以数量增长了5倍。甚至去年一家专门发表这里研究的杂志Drug Repurposing, Rescue and Repositioning开始发行。每年3-4家专门从事药物重定位的药物公司创建，已经成立的这类公司有40家。有人估计，药物重定位被授权的数量越来越多，可能会占每年新批准药物的30%。弗吉尼亚州Biovista公司CEO Andreas Persidis说，对药物重定位的意义已经受到广泛认可，已经不需要详细解释，药物重定位已经成为一股潮流，许多人正在跟随，主要的路径有以下三种。

一、从常用药下手。最常用药物最容易想到，因为这些药物已经进入市场多年，安全性已经被广泛认可。因为这些药物的专利往往过去保护期，临床试验比较简单也不需要花费太高。如果使用新配方或用于新的疾病，这些药物仍然可以被FDA授予三年的市场独占权，这一政策对药物公司也非常具有吸引力。

例如Biovista开始通过自动筛选所有关于普通化合物的公开信息，这些信息包括学术论文、专利和FDA公布的药物副作用事件。然后创建一个细胞信息网络，将药物、分子通路、基因和生物学效应等关系进行匹配。基本思路是某一种化合物和某一疾病的关联度越高，这种化合物越有可能是这种疾病的可能治疗药物。利用这一策略，Biovista发现了pirlindole对多发性硬化的潜在治疗作用，这是一种在俄罗斯上市的抗抑郁症药物。小鼠疾病模型显示这种药物能阻断多发性硬化的发展，现在已经开展临床试验。该公司已经对pirlindole治疗多发性硬化申请了新专利，另外还有一些对多发性硬化、癫痫和癌症药物专利。

二、依靠临床医生的用药经验。这也是一种比较好的策略，以色列阿里尔大学2015年专门成立了药物重定位学术中心，该中心负责人Moshe Rogosnitzky说，每种药物都有大约20种被标外应用情况，三分之二的标外应用开始于一线内科医生。拥有经验的这些医生没有时间发表他们的研究结果，其他医生对这种信息不了解。Rogosnitzky团队致力于系统整理以色列和12个其他国家医生处方信息，研究这些非标效应的机制，帮助一线医生申请专利，吸引来自医药公司的临床研究经费。明年该中心将计划开展潘生丁治疗干眼病的临床试验，这种药物曾是治疗冠心病的常用药物。《自然》近年比较关注的治疗抑郁症的药物就有笑气、氯胺酮等类似情况。

三、从失败的药物中挖掘。临床研究失败的药物已经有许多，大多数都通过了一期临床，但没有通过二期临床试验，主要是发现对人类疾病的治疗效果不如动物模型。这些化合物对人体安全，对一种疾病效果不理想不等于对其他疾病也同样不理想，可惜的是这些化合物如依布硒大多数都被封存在医药公司柜子内。

生物化学家Hermann Mucke于2000年创立了 HM制药咨询公司，专注于研究未成功上市的药物。Mucke表示，有时候公司会对外宣告他们放弃了某一化合物，但大多数时候公司不会这么高调。所以，他成立公司收集相关药物信息，包括那些被临床试验、审批机制中宣判失败的化合物。当他们觉得某一药物依然有重新研究的潜力，他们会尝试与药物开发商联系并达成授权继续研究的协议。Mucke还构建一个药品数据库，专门录入已经获批却未生产上市或者在开发过程中被放弃的药物信息。目前数据库还未公开，Mucke相信它将成为一个公共资源。

英国医药研究理事会（MRC）和美国NIH的NCATS已经和大型制药公司达成协议，以说服他们把已经放弃的产品向学术机构公开更多研究信息，以便确定该药物是否具有重研究的价值。这是来自官方机构的努力，也有一些大学研究机构自身已经投入行动。例如曼切斯特大学医生科学家Jacky Smith就正在对一种临床研究失败的胃灼热药物进行慢性咳嗽的临床试验。

Munos说，药物重定位可能会打破现有的药物研发模式，这类似于20世纪90年代的数字音乐。现在已经形成一股潮流，许多小公司花费很少经费就成功开发出药物，这必然会导致对传统企业的竞争。新墨西哥大学生物信息学家Tudor Oprea认为这可能过于乐观，因为并不是所有的项目都能成功。他也从事药物重定位的研究。他说，对威胁生命的恶性疾病如某些癌症，药物存在明显副作用完全可以接受；但对那些不立刻威胁生命的慢性病如糖尿病，存在很小副作用就难以接受。简单的逻辑是，这些临床研究失败的药物或老药已经经过安全性评价或临床应用，但是如果新用途需要更高剂量才能有效，那么一期安全性临床研究仍然需要重新开展。

LaMattina担心的是，药物公司研究某一个化合物时，往往进行多角度全方位测试，对多种潜在疾病模型和细胞类型进行检验，如果一种药物真的存在某种有价值的治疗效果，这些药物公司往往也会发现。他说，认为药物公司会忽视这些商业机会似乎有点过于天真。这往往是学术界的人存在的通病，他们对产业领域的工作模式不熟悉。Persidis认为不是这样，许多药物企业都非常专业化，不可能覆盖到所有治疗目标，例如专注于神经疾病药物的企业一般对癌症不熟悉，过于广泛涉猎不符合企业研发的经济性策略。

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作者: 顾汉现 时间: 2016-6-26 12:08
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