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标题: Cell：重大突破！首次鉴定出抑制RAS癌基因的小分子 [打印本页]

作者: 邓文龙 时间: 2016-4-23 09:43
标题: Cell：重大突破！首次鉴定出抑制RAS癌基因的小分子
Cell：重大突破！首次鉴定出抑制RAS癌基因的小分子

rigosertib，苯乙烯，苯砜

2016-04-22 23:20

2016年4月22日/生物谷BIOON/--RAS基因在30%以上的人类癌症中发生突变，而且代表着药物开发者最为广受欢迎的癌症靶标之一。然而，由于RAS突变蛋白缺乏药物结合的口袋，这一目标一直难以实现。在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院、斯克利普癌症斯研究所、阿尔伯特-爱因斯坦医学院和纽约结构生物学中心的研究人员鉴定出一种靶向这种重要的癌基因的新机制。相关研究结果发表在2016年4月21日那期Cell期刊上，论文标题为“A Small Molecule RAS-Mimetic Disrupts RAS Association with Effector Proteins to Block Signaling”。论文通信作者是西奈山伊坎医学院肿瘤学教授E. Premkumar Reddy博士。

RAS基因（HRAS、KRAS和NRAS）突变经常在很多最为常见和致命的肿瘤（包括胰腺癌、肺癌和结肠癌）中观察到。尽管分子肿瘤学家在理解这些突变和它们对细胞信号转导的影响方面取得重大进展，但是在开发系统性地靶向这些RAS癌基因的药物方面几乎没有取得任何进展。这种进展的缺乏导致这个领域的很多人将RAS视为一种“无药可靶向（undruggable，也译作无药可治的，无药可用的）”的癌基因。

在这项研究中，研究人员鉴定出首个小分子能够同时抑制RAS癌基因激活的不同信号通路。这个被称作rigosertib或ON01910.Na的小分子作为一种蛋白-蛋白相互作用抑制剂发挥作用，阻止RAS与将正常细胞变成癌细胞的信号蛋白（包括RAF和PI3K等）相结合。研究人员开展结构学实验，证实了rigosertib的这个作用机制，并且证实这种靶向作用机制有潜力用于治疗几种由RAS癌基因驱动的癌症。

Reddy博士说，“这一发现是癌症领域的一个重大突破。rigosertib的作用机制代表着一种攻击无药可靶向的RAS癌基因的新策略。我们当前的重点是使用来自我们利用rigosertib开展的研究中提供的信息，设计下一代小分子RAS靶向疗法，而且激动人心的是，我们最近鉴定出我们认为可改善rigosertib性质的几种化合物。”

在包括西奈山伊坎医学院在内的几个地方，这种候选药物当前处于III期临床试验中用于治疗骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）。（Bioon.com）

http://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(16)30343-9.pdf

http://news.bioon.com/article/6681779.html

fx1 (1).jpg (84.36 KB, 下载次数: 9)

作者: 现代化研 时间: 2016-4-23 10:06
Ras蛋白

Ras蛋白（Ras蛋白，ras基因亚科，以下称为ras基因），所述低分子量GTP结合蛋白是一种，的转录和细胞增殖，除了采集的细胞运动，参与一些现象，如抑制细胞死亡的和的分子。细胞的Ras的异常癌症等等涉及倚重的RAS基因是原癌基因，这是一种。

https://ja.wikipedia.org/wiki/Ra ... 1%E3%82%AF%E8%B3%AA

p53

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PDB基于1TUP的渲染：P53与DNA结合[1]
有效结构
PDB 直系同源检索：PDBe, RCSB
[显示]PDB查询代码列表
标识
代号 TP53; BCC7; LFS1; P53; TRP53
扩展标识遗传学：191170 鼠基因：98834 同源基因：460 ChEMBL: 4096 GeneCards: TP53 Gene
[显示]基因本体论描述
RNA表达模式
PBB GE TP53 201746 at.png
PBB GE TP53 211300 s at.png
更多表达数据
直系同源体
物种人类小鼠
Entrez 7157 22059
Ensembl ENSG00000141510 ENSMUSG00000059552
UniProt P04637 P02340
mRNA序列 NM_000546.5 NM_001127233.1
蛋白序列 NP_000537.3 NP_001120705.1
基因位置 Chr 17:
7.57 – 7.59 Mb Chr 11:
69.58 – 69.59 Mb
PubMed查询 [1] [2]
查论
p53为肿瘤抑制蛋白（也称为p53蛋白或p53肿瘤蛋白），属于最早发现的肿瘤抑制基因（或抑癌基因）之一。 p53蛋白能调节细胞周期和避免细胞癌变发生。因此，p53蛋白被称为基因组守护者。总而言之，其角色为保持基因组的稳定性，避免突变发生。 p53蛋白的分子量于SDS凝胶电泳中测得约为53kDa，但依据氨基酸残基计算，p53蛋白的分子量应为四万三千七百道尔顿，两者所测得之分子量差别导因于蛋白质中大量的脯胺酸残基，减缓其在SDS胶电泳中的迁移速度。而此迁移速度减缓的效应在跨物种的p53蛋白皆已被观察，如人类，啮齿动物，青蛙和鱼类。

功能
p53蛋白在避免癌症发生机制上扮演重要的角色，例如，细胞凋亡 (apoptosis) 、基因组稳定性 (genetic stability) 、抑制血管新生 (angiogenesis)。 p53蛋白通过下列之机构达成避免癌症发生:

当DNA受损时，p53蛋白能活化DNA修复蛋白 (DNA repair proteins)。
p53蛋白能抑制细胞生长周期停留于G1/S的节律点上，以达成DNA损坏辨识。 (若能将细胞于此节律点上停留够久，DNA修护蛋白将有更充裕的时间修复DNA损坏部位，并继续细胞的生长周期。)
若细胞的DNA受损已不能修复，p53蛋白能起始细胞凋亡程序，避免拥有不正常遗传资讯的细胞继续分裂生长。

https://zh.wikipedia.org/wiki/P53

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