"C9orf72基因对大脑中免疫细胞的功能是至关重要的，这加入到越来越多的证据之中，表明大脑免疫系统会积极促使疾病（发展），而不是简单地对损伤做出反应"该研究资深作者、Cedars-Sinai神经病学系神经肌肉医学和多学科ALS项目主任Robert H. Baloh博士说，"这些发现继续转变着我们理解大脑细胞如何在ALS和阿尔茨海默病等疾病中丢失的思维范式。"
日前，来自约翰霍普金斯大学的研究人员在《自然》（Nature）杂志上报告称，他们发现了近期揭露的一种遗传突变有可能引起两种棘手的神经系统疾病的一条途径。受累基因有可能是促进了有毒 RNA 累积而非生成很多的蛋白质，问题的根源似乎在于突变位点生成的缺陷遗传物质混乱。
两年前，研究人员确定了 C9orf72 基因与肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及额颞痴呆（frontotemporal dementia, FTD）之间的关联。
在 ALS 中，负责将大脑信息传递给肌肉的运动神经元发生退化并最终死亡，导致患者逐渐瘫痪。在 FTD 中，大脑额叶和颞叶的神经元死亡。一些科学家们认为，相同的遗传和生物过程引起了两种疾病，有着非常不同的症状这取决于它们发生的大脑位置。
C9orf72 基因突变称作为六核苷酸重复扩增（hexanucleotide repeat expansion），即 6 个 DNA 碱基在不包含蛋白质生成指令的基因部分不断重复。尽管正常情况下有多达 20 个这样的重复，但一些 ALS 或FTD患者具有数十个或甚至数百个这样的重复。研究表明这种突变有可能导致了 4-8% 的散发性 ALS 病例（这类病例不一定遗传），在某些群体中这种突变导致了高达 40% 的遗传 ALS 病例。
为了了解重复序列引起疾病的机制，约翰霍普金斯大学的科学家们对构成基因的 DNA 以及携带指令的 RNA 的结构进行了检测。尽管 DNA 和 RNA 通常被视作是长链，它们可以成束卷曲形成 3D 结构。
通过研究他们生成的具有六核苷酸重复扩增的 DNA 和 RNA ，研究人员发现两者均形成了 G-四链体。在这些信息中，鸟嘌呤G连接，像小架子一样叠加固着在一起。 RNA 也在重复部分形成了其他的形状——发夹和凸起。研究人员推测，G-四链体和其他的结构有可能阻碍了核酸的正常功能。
研究人员还发现当细胞正在生成基于 C9orf72 基因的一条新 RNA 链时，它往往会中途终止，用一些不起作用的 RNA 片段填充细胞核。
论文资深作者、约翰霍普金斯大学助理教授 Jiou Wang 博士表示，由重复 DNA 引起的这些断裂、成群的 RNA 分子似乎是这些疾病中的恶棍。他们对结合到“坏” RNA 上的蛋白质进行计数，列出了 288 种附着到 RNA 上的蛋白质，它们没有完成正常的工作。
其中一种与坏 RNA 结合的蛋白质是核仁蛋白（nucleolin），其参与了制造核糖体。研究人员发现在健康人群的脑细胞中，核仁蛋白定位在细胞核中制造核糖体的区域。但在来自 ALS 患者的细胞中，核仁蛋白分散于整个细胞核。这表明，这些重复有可能破坏了核仁蛋白一类的 RNA 结合蛋白的重要功能。
结果证实 C9orf72 基因产物有可能仍然是重要的。Wang 表示：“ RNA 积聚与你丧失这一蛋白可能是同时发生的。这项研究阐明了这一基因影响 RNA 和蛋白质引起疾病的机制，” 说。
未参与此项研究的美国国家神经疾病和中风研究所（NINDS）项目主任 Margaret Sutherland 博士表示：“这些研究结果通过提供与 C9orf72 突变相关的生物学见解，揭示了 ALS 和FTD的一条新的致病机制，并为开发治疗指明了一条潜在的道路。”
原文检索：
Aaron R. Haeusler, Christopher J. Donnelly, Goran Periz, Eric A. J. Simko, Patrick G. Shaw, Min-Sik Kim, Nicholas J. Maragakis, Juan C. Troncoso, Akhilesh Pandey, Rita Sattler, Jeffrey D. Rothstein& Jiou Wang . C9orf72 nucleotide repeat structures initiate molecular cascades of disease. Nature, 05 March 2014; doi:10.1038/nature13124
