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标题: Nature：溴区蛋白或抑制心脏衰竭 [打印本页]

作者: 旅行家 时间: 2013-10-24 12:04
标题: Nature：溴区蛋白或抑制心脏衰竭
Nature：溴区蛋白或抑制心脏衰竭

来源：Nature中文网2013-10-17 12:46:22

关键词：心脏衰竭溴结构蛋白

心力衰竭（HF）是现代社会中导致死亡的主要原因。这是心脏的病理性重构造成的结果，其中包括心肌肥厚（后来HF和死亡的有力指标）、纤维化和炎症。在分子水平上，HF与染色质高度乙酰化有关。如今，据《细胞》杂志报道，Anand等人发现，BET家族溴区蛋白（BETs）——一个乙酰基赖氨酸阅读蛋白——对于HF病原体是至关重要的，并且它们还是防治HF的有希望的靶点。

HF之前的重构是由血液动力和神经压力因素诱发的。它们激活了一个信号传导串联，包括一个确定的转录因子系列，以及通过这些转录因子和染色质结构中的表观遗传变异之间的相互作用发生在心肌细胞中的病理变化。这两种后生“作家”蛋白（组蛋白乙酰转移酶）与后生“橡皮擦”（组蛋白去乙酰化酶）涉及到心脏发育和疾病。然而，“作者”（溴区蛋白质）的作用却较少被定义。

研究小组利用最近开发的第一类抑制剂JQ1——能够从染色质中取代BETs——引发了对RNA聚合酶II(Pol II)的下游信号的抑制。通过对BET在体外神经激素诱发心脏病模型中的作用的调查，作者发现，毫微摩尔剂量的JQ1能够显著抑制苯肾上腺素调节的心肌细胞肥大以及病理基因感应。类似的结果通过敲掉BET溴结构包含蛋白4（BRD4）也能够实现，后者在心脏组织中高度表达。在JQ1存在或缺乏情况下培育的心肌细胞的基因表达谱表现出了药物对苯肾上腺素感应基因的一个重要子集感应的消除。

通过苯肾上腺素或血液动力压力（使用横向动脉收缩（TAC）的手术方法）在小鼠中唤起HF的活体实验表明，JQ1能够防御几种病变，包括心脏肥大。重要的是，没有毒性或观察到对系统血压造成的影响。

对要么TAC要么假手术，并且用JQ1或介质治疗的小鼠的心脏组织进行的详细转录分析揭示，BET禁止抑制了一种病态的心脏基因表达程序。重要的是，在小鼠TAC模型中的BETs的靶点也发现于人类HF有关。

更进一步的分子分析显示，在染色质调节的Pol II的信号转导中，BETs扮演了一个至关重要的角色，并且联合活化已知在HF发病机理中有因果关系的转录因子网络，包括活化T细胞的核因子（NFAT）、核因子-κB (NF-κB)，以及转录因子GATA4。此外，BETs被发现在病理压力期间通过促进转录暂停释放（以及由此产生的再激活转录）从而部分行使功能。

这项研究意味着心脏生物学中的后生读物，并标明心脏基因的操控通过依赖于染色质的信号转导的控制能够潜在消除病态基因表达以及HF发展。

http://www.nature.com/nrd/journal/v12/n10/full/nrd4134.html

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