二甲双胍是含两个胍基的基本结构加上一个含两个甲基的侧链,其血浆半衰期约1.5小时,大部分以原形由尿排出。继70年代进入使用低潮后,1992年以后认识到其在糖尿病防治中无可替代的作用而使用成倍增加。二甲双胍不单能降低血糖,还能降低糖尿病的心血管多种危险因素及因糖尿病而引发的临床不良事件。
1、控制血糖：二甲双胍控制血糖的内在机制可以说还并不十分清楚。但一般认为可延缓葡萄糖在消化道吸收；其主要作用在于抑制糖异生和肝糖输出；长期应用单向改善不良体质，同时增加外周组织对胰岛素作用的敏感性。临床除首选用于肥胖具有胰岛素抵抗的2型糖尿病外，还可有条件地应用于糖尿病的一级预防和二级预防，尤其是代谢综合征向糖尿病转化及肥胖的IGT或IFG向糖尿病的转化。对于强直性肌营养不良中的高血糖，既往没有建立理想的治疗方案，Kouki等报道二甲双胍治疗效果优于磺脲类，可能与其明显的改善胰岛素抵抗有关[1]。二甲双胍是除胰岛素外被FDA批准用于治疗青少年糖尿病的口服降糖药，但其对青少年2型糖尿病的疗效可能有待提高[2]。
2、控制糖尿病危险因素：（1）阻断糖耐量受损（IGT）或空腹葡萄糖受损（IFG），即糖尿病前期(prediabetes)向糖尿病转化。美国糖尿病防治计划(diabetes prevention program, DPP)结果证实，二甲双胍干预能有效减少糖尿病发病率31%；在3年的时间内为了减少1例T2DM发生，需要13.9例糖尿病前期患者服用二甲双胍[3]。在研究结束、停止干预后1-2周重做OGTT，糖尿病的发病率仍较对照组减少25%。提示二甲双胍对T2DM的预防效果是稳定的，而不是暂时性的药物作用[4]。单纯生活模式改变不能很好控制糖尿病发病者，可及时加用二甲双胍。（2）调整糖尿病体质：二甲双胍不但能减轻体重，更重要的是能降低体脂重量，增加非脂体重；增加基础代谢率，减少热量的贮存[5]。（3）治疗代谢综合征（MS）：二甲双胍治疗MS具有治本和治标双重作用。治本即改善胰岛素抵抗[6]，治标即减轻体重，升高有益因素如脂联素[7]并降低有害因子如同型半胱胺酸水平[8]等，有利于血糖、血脂（包括餐后甘油三酯）[9]、饮食的控制[10]。这是目前其它药物无可比拟的。（4）改善胰岛素抵抗（IR）：二甲双胍除通过降低体重以间接改善IR外，本身也有直接的胰岛素增敏作用[11]。如研究表明二甲双胍直接逆转2型糖尿病高危个体胰岛素抵抗可能与抑制TNFα系统的作用有关[12]；并且能显著对抗急性脂质负荷所导致的胰岛素抵抗[13]。对严重的IR如黑棘皮病[11]亦有良效。（5）对多囊卵巢综合征（PCOS），二甲双胍治疗使其卵巢的容积、囊状卵泡的数目、AMH都明显降低[14]；同时降低血浆胰岛素及睾酮水平，改善IR [15]。
3、防治糖尿病并发症：二甲双胍防治糖尿病并发症的机制是多途径的。除降低血糖及HbA1c外，已经证实二甲双胍具有不依赖于降血糖作用的抗糖化效应，并抗血小板聚集[16]；可改善内皮功能，降低von Willebrand因子、可溶性血管细胞粘附因子-1、可溶性E-选择素、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂、纤维蛋白溶酶原激活剂的阻滞剂等[17]；并降低血浆游走抑制因子(MIF)等血管炎性因子[18]，降低炎症标志物C-反应蛋白浓度[19]；具有确切的抗氧化作用[20]，体外研究证实二甲双胍可剂量依赖性与羟自由基（OH-）发生反应[21]。通过这些作用以达到抗动脉粥样硬化、降低冠心病发生率，减少心血管事件的效果。高血糖过度激活蛋白激酶C对碘氧基苯甲醚β2（PKC-β2）是其诱发血管并发症的重要原因之一。二甲双胍能降低T2DM心血管死亡率，可能与其阻止内皮细胞中高血糖诱导的PKC-β2易位(结构染色体畸变)有关[20]。
心衰方面，有人认为二甲双胍对心衰不利，可增加心衰发生率[22]；但最近有两项研究结果却得出了不同的结论。其一是Masoudi等[23]对16417例医学中心的糖尿病患者作了回顾性队列研究,这些患者都因明确的心力衰竭而曾在中心住院。主要终点事件是所有原因的死亡率，次要终点是所有原因引起的再入院次数及再发心衰次数。结果发现噻唑烷二酮类治疗的2226例糖尿病病人1年死亡率30.1%,二甲双胍治疗的1861例糖尿病病人1年死亡率为24.7%;而非胰岛素增敏药（包括胰岛素）治疗的12069例糖尿病病人的死亡率为36%,均P≤0.0001。再住院风险噻唑烷二酮类治疗组明显增加,而二甲双胍治疗组明显降低。 另一项研究是，Nichols等[24]通过对既往没有CHF病史的8063例糖尿病患者观察发现，在观察治疗期内胰岛素治疗组慢性心力衰竭（CHF）发生率最高,二甲双胍治疗组CHF发生率最低。如病初即加用胰岛素治疗,则CHF发生率与磺脲类比较增加2.33倍,与二甲双胍比较增加2.66倍。与磺脲类及胰岛素比较,二甲双胍治疗可减少CHF的发生率，与UKPDS的结论一致。
4、不良反应：凡服用二甲双胍后出现消化道症状，都要考虑可能与二甲双胍有关。如症状并不突出，继续服用或改为餐后即服，症状可逐渐自行缓解乃至消失。长期服用二甲双胍可能因其抑制钙的吸收，因VitB12的吸收依赖于钙吸收，故可能导致VitB12及钙的缺乏，但对叶酸没有影响。长期服用二甲双胍者可适当补充钙与VitB12。乳酸性酸中毒一般认为是二甲双胍较为严重的不良作用，这种顾虑已经影响到了二甲双胍的临床使用剂量的确定。但有随机平行对照研究显示，二甲双胍组（7227例）的严重不良事件与常规治疗组（1505例）相似（10.3%vs11.0%,p=0.43），所有原因致死率为1.1%VS1.3%,住院率为9.4%vs10.4%,均无统计学差异,两组均没有乳酸中毒发生[25]。提示临床使用二甲双胍是安全的。
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发表于：2008-02-23 22:24
