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标题: 马钱子药理毒理研究回顾及安全性研究展望 [打印本页]

作者: 顾汉现 时间: 2009-8-17 14:28
标题: 马钱子药理毒理研究回顾及安全性研究展望
马钱子药理毒理研究回顾及安全性研究展望

[ 09-08-14 08:38:00 ]作者：过振华, 马红梅

【关键词】  马钱子; 药理学; 毒理学; 安全

2005年版《中国药典》记载，马钱子又名苦实、番木鳖，味苦有大毒，一般需炮制后入药，归肝、脾经；马钱子功能散结消肿、通络止痛，中医主治风湿顽痹、麻木瘫痪和跌打损伤等。临床上常于成药、复方中配伍应用，治疗风湿和类风湿性关节炎、中风偏瘫、痴呆、视网膜病变以及骨伤科、外科等疾病，其临床应用已有近千年的历史，也取得了很好的临床疗效。但近年来有关马钱子毒性的病例报道不断增多［1］，影响马钱子及其成药的临床安全使用及国际准入，因此，急需开展有关马钱子及其成药的安全性研究工作以制定国内外公认的保证其质量和安全的控制标准。马钱子含有多种生物碱［2，3］，目前公认的马钱子毒性成分主要是士的宁（strychnine)和马钱子碱(brucine)。本文对马钱子近十年来药理毒理学研究进展进行综述，并提出今后马钱子安全性研究方面急需解决的问题。

　　1  药理学研究进展

　　1.1  对神经系统的药理作用

　　马钱子中的生物碱既是有效成分又是有毒成分，生物碱中含量最高的是士的宁和马钱子碱。士的宁对整个中枢系统都有兴奋作用，首先兴奋脊髓的反射功能，其次兴奋延髓的呼吸中枢及血管运动中枢，并提高大脑皮质的感觉中枢功能［1］。士的宁还能兴奋迷走神经，使呼吸中枢兴奋性提高，呼吸加深加快。小剂量士的宁能加强皮质的兴奋过程，促使处于抑制状态的病人苏醒，还能提高味觉、触觉、听觉和视觉等感觉器官的功能。大剂量士的宁（接近中毒量）在短暂地提高兴奋过程后即发生超限抑制现象［4］。

　　1.2  对炎症及免疫功能的影响

　　魏世超等［5］探讨了马钱子总生物碱对实验性关节炎的影响。即先从马钱子中提取生物碱，然后对所提取的生物碱进一步分离，得到士的宁、总生物碱（除去部分士的宁）和非生物碱3个部分，进而观察各部分对角叉菜胶引起的大鼠足肿胀及棉球致肉芽增生的影响。结果表明，总生物碱部分能明显地抑制大鼠足肿胀，并且还可明显抑制大鼠肉芽组织增生，抑制率达37.60%，士的宁及非生物碱部分对上述炎症无明显影响。周爱香等［6］从免疫变态反应性炎症、迟发超敏反应、网状内皮系统吞噬功能和特异性抗体生成等方面对复方马钱子片的免疫药理活性进行了实验研究。结果发现，马钱子能选择性地抑制细胞免疫和机体对免疫复合物的超敏反应，但并无广泛的免疫抑制作用。

　　1.3  对心血管系统的药理作用

　　陆跃鸣等［7］用膜片钳的方法，在培养的Wistar大鼠乳鼠心室肌细胞上分别记录了T型、L型和B型钙通道的单通道活动，异马钱子碱能显著激动这3种钙通道的活动，使其开放时间延长，关闭时间缩短，开放概率增加，而对通过每一种离子通道的离子流幅值无明显影响。采用电镜观察的方法，结果表明异马钱子碱能明显抵消黄嘌呤黄嘌呤氧化酶引起的破坏培养的心室肌细胞肌丝和线粒体等超微结构的作用。实验结果还表明异马钱子碱很有可能成为一个心血管活性药物，并且对心肌细胞有保护作用。李明华等［8］研究了马钱子碱对心肌电生理的影响。采用以常规微电极技术同步记录收缩力的方法，观察马钱子碱对豚鼠心脏乳头肌动作电位（action potential, AP）及收缩力（contractile force, FC）的影响。实验结果表明，马钱子碱在浓度大于或等于1×10－6mol/L时，浓度依赖地延长快反应动作电位（fast action potential, FAP）及高钾除极组织胺和氯化钡诱发的慢反应动作电位（slow action potential, SAP）复极化50％和90％时程；在浓度大于或等于3×10－6mol/L时，能抑制FAP及SAP；在浓度大于或等于1×10－5mol/L时，还可抑制FAP及SAP的AP峰值以及最大去极化速率，表明马钱子碱具有阻断心肌K+、Na+和Ca2+通道的作用。

　　1.4  对肿瘤的药理作用

　　陆跃鸣等［9］比较了马钱子碱与马钱子碱氮氧化物抗肿瘤细胞生长及抗氧化损伤的作用。采用体外培养肿瘤细胞的方法，观察马钱子碱和异马钱子碱氮氧化物对人喉上皮细胞癌细胞系的生长抑制作用及形态损伤作用，结果发现异马钱子碱氮氧化物具有抗肿瘤细胞生长和抗氧化作用，而马钱子碱无此明显作用。宋爱英等［10］对用S180瘤株造模的H22小鼠分别给予半数致死量（50％ lethal dose, LD50）的1/5、1/10和1/20的制马钱子水煎液灌胃治疗，结果表明1/10 LD50制马钱子水煎液具有明显的抑瘤作用，抑瘤率为37.8%，并能够明显延长H22小鼠的生存时间，生命延长率达61.1%。张蕻等［11］观察了马钱子和天南星水提取液对小鼠移植性肿瘤H22的抑瘤作用，发现高剂量马钱子组的抑瘤率为38.9%，低剂量马钱子作用不明显，但两剂量组小鼠体质量及免疫器官重量与正常对照组比较均未见明显改变，证明马钱子水提取液在一定剂量下对小鼠移植性肿瘤H22的生长有明显的抑制作用，且对小鼠的免疫器官无明显损害。

　　1.5  对软骨细胞凋亡的影响

　　张梅等［12］观察了马钱子碱对一氧化氮在体外诱导的兔软骨细胞凋亡的影响，结果表明马钱子碱能明显降低一氧化氮诱导的软骨细胞早期凋亡，提示马钱子碱能有效治疗骨关节炎，可能与抑制软骨细胞早期凋亡有关。

　　1.6  镇痛的药理作用

　　周爱香等［13］采用小鼠热板法和小鼠扭体法观察了复方马钱子片的镇痛作用。热板法实验结果表明，3种剂量（0.05 g/kg、0.10 g/kg、0.20 g/kg）的复方马钱子片均有不同程度的镇痛作用，时间分别持续2 h、4 h和6 h；在扭体法实验中，复方马钱子片在0.075 g/kg以上的剂量下对醋酸刺激引起的疼痛均有明显的抑制作用。朱建伟等［14］将马钱子碱制成注射剂，用热板法对小鼠进行了镇痛实验，以吗啡为阳性对照，结果显示马钱子碱具有肯定的镇痛作用。

　　1.7  抗菌作用

　　有研究表明马钱子还具有较强的抗菌作用。马钱子的水煎液（1∶2）在试管内对许兰氏黄癣菌、奥杜盎氏小芽孢癣菌有不同程度的抑制作用。体外实验表明，0.1%马钱子碱能完全抑制流感嗜血杆菌、肺炎双球菌、甲型链球菌和卡他球菌的生长［4］。

　　1.8  对超氧化物歧化酶和睾酮的影响

　　吴奕富等［15］探讨了油制、童便制和沙炒3种不同炮制的马钱子对小鼠超氧化物歧化酶和睾酮的影响。结果发现不同炮制的马钱子均能提高小鼠血清中超氧化物歧化酶的活力，降低小鼠血清中睾酮的含量，其中油制和童便制较沙炒马钱子能更显著地降低小鼠血清中睾酮的含量。

　　2  毒理学研究进展

　　2.1  中毒机制及中毒症状

　　马钱子的主要毒性成分是士的宁和马钱子碱，其中毒的机制被认为是作用于脊髓，兴奋其反射功能，引起感觉器官敏感，调节大脑皮层兴奋性和抑制性过程，提高横纹肌、平滑肌和心肌的张力，终致强直性惊厥，最后可因呼吸麻痹而致死。马钱子的毒副反应症状不一。早期中毒可出现头痛头昏、烦躁不安、口唇发紫、全身肌肉轻微抽搐、精神轻度异常；严重时神志不清、恶心呕吐、腹痛腹泻、全身抽搐、牙关紧闭、苦笑面容、口角流涎、痉笑、角弓反张、颈项强直、两手握固、言语不清、大小便失禁、食欲抑制、吞咽和呼吸困难、口唇发绀［16］，也可出现精神障碍［17］。也有报道服用马钱子中毒时会出现面神经麻痹，发作伴恐惧感，四肢肌肉松弛、肌力下降［18］。另外马钱子也可引起肾功能损害和尿毒症［19］。

　　2.2  中毒剂量

　　一般来说，成人一次口服约5～10 mg士的宁可导致中毒，30 mg可导致死亡；有报道小鼠灌服士的宁、马钱子碱、马钱子仁的LD50分别为3.27 mg/kg、233 mg/kg和234.5 mg/kg；小鼠腹腔注射上述药物的LD50分别为1.53 mg/kg、69.77 mg/kg和76 mg/kg［16］。

　　2.3  毒理作用

　　2.3.1  对中枢神经系统的作用

　　马钱子中的士的宁对整个中枢神经系统都有兴奋作用，它首先兴奋脊髓的反射功能，其次兴奋延髓的呼吸中枢及血管运动中枢，并能提高大脑皮质的感觉中枢功能［1］。

　　2.3.1.1  对脊髓的作用

　　脊髓对士的宁有高度的敏感性，动物注射硝酸士的宁后可见脊髓反射增强，剂量增加时可出现强直性惊厥。中毒剂量的士的宁能破坏脊髓的交互抑制过程，出现强直性惊厥［1］。

　　2.3.1.2  对延髓的作用

　　士的宁能提高延髓内血管运动中枢、呼吸中枢和咳嗽中枢的兴奋性，使血压升高，呼吸加深加快［1］。

　　2.3.1.3  对大脑皮层的作用

　　小剂量士的宁能加强皮质的兴奋过程，促使处于抑制状态的病人苏醒。接近中毒剂量的士的宁在短暂地提高兴奋过程后即发生超限抑制现象［1］。

　　2.3.2  对免疫系统的作用

　　赵红卫等［20］所作马钱子碱对小鼠淋巴细胞功能影响的实验较全面地评价了马钱子碱对免疫系统的影响。（1）马钱子碱对抗体生成的影响：腹腔注射5 mg/kg、10 mg/kg和20 mg/kg马钱子碱对正常小鼠脾抗体分泌细胞水平及血清溶血素水平无明显影响；对环磷酰胺所致小鼠脾抗体分泌细胞水平及血清溶血素水平的降低有明显回升作用，但不能使其恢复至正常水平。（2）马钱子碱对二硝基氯苯引发的迟发型超敏反应的影响：5 mg/kg、10 mg/kg和20 mg/kg马钱子碱均能增强正常鼠迟发型超敏反应，且有较明显的量效关系，对环磷酰胺造成的迟发型超敏反应降低有显著恢复作用。马钱子碱对正常鼠脾指数及胸腺指数无明显影响，也不能使迟发型超敏反应中被环磷酰胺降低的脾指数及胸腺指数恢复正常。（3）腹腔注射马钱子碱对刀豆球蛋白A及脂多糖诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖的影响：马钱子碱对正常的T、B淋巴细胞增殖无明显影响，仅10 mg/kg时有促进作用；而对环磷酰胺降低的脾淋巴细胞增殖，尤其是T淋巴细胞增殖，腹腔注射5 mg/kg、10 mg/kg和20 mg/kg马钱子碱均可使之恢复正常。（4）马钱子碱对小鼠脾细胞体外产生白细胞介素2能力的影响：在体外，0.1 mg/L～100 mg/L马钱子碱对小鼠脾细胞产生白细胞介素2无明显影响。

　　2.3.3  对肾脏的作用

　　韩进军［19］指出马钱子能兴奋延髓呼吸中枢及血管运动中枢，使血管平滑肌张力增高，小动脉收缩，血压上升，肾小管上皮可因缺血、缺氧而坏死。

　　2.3.4  对心脏的作用

　　有报道指出过量服用马钱子可导致心律失常、窦性心动过速等［21］。

　　3  安全性研究展望

马钱子作为一味临床应用广泛的中药，其疗效确切，但同时又是一味有大毒的中药，为了使其能更好地应用于临床，提升其国际准入的水平，其安全性研究势在必行。我们通过对马钱子的药理毒理学研究进展进行回顾，认为其安全性研究应着重解决以下几方面的问题。(中国论文下载中心)

作者: 顾汉现 时间: 2009-8-17 14:29
标题: 马钱子药理毒理研究回顾及安全性研究展望(2)
马钱子药理毒理研究回顾及安全性研究展望(2)

　　3.1  质量安全控制标准

　　3.1.1  马钱子质量控制检测指标的确定

　　马钱子含有多种生物碱，其中士的宁和马钱子碱既是其主要药效成分同时又是公认的有毒成分，约占马钱子总生物碱的45%～50％［16］。虽然药典中对马钱子的质量控制提出了以士的宁和马钱子碱的含量作为其质量控制标准，但马钱子所含的其他生物碱的毒性目前尚不清楚，这势必影响马钱子药材质量控制和临床安全使用。研究发现不同产地的马钱子士的宁的含量相差不大，而其他生物碱如马钱子碱的含量差别很大，因此，如果漏检这类成分势必影响药物的质量和安全性［21］。建议今后将马钱子中关键性的毒性生物碱和总生物碱结合起来进行质量检测并制定相应的检测标准。

　　3.1.2  马钱子质量控制指标成分用量上、下限的界定
　　2005年版《中国药典》中给出了单味药马钱子中士的宁的含量为1.20％～2.20％，但这只是确保药材有效的用量下限，并未给出确保药材安全的用量上限，即马钱子中士的宁的含量最高不能超过多少才能确保临床用药安全。而且马钱子含有多种生物碱，比如马钱子碱同样既有毒也有效，它的含量同样关系到药材的质量和安全，但药典也未给出其用量上限。建议今后紧密结合毒理学研究和临床安全性研究的结果制定马钱子质量控制指标成分用量的上、下限。

　　3.2  马钱子及其复方临床安全剂量与疗程的确定

　　目前在临床上，马钱子及其复方用于治疗风湿和类风湿性关节炎、腰椎间盘突出症、肩周炎、颈椎病、视网膜病变、脑卒中和痴呆等疾病，这类疾病的患者往往需要长期多疗程服药，而药典规定马钱子不能多服久服，但最大的服用剂量和最长服用时间并未准确限定。如果患者短期大剂量用药，比如一些风湿性关节炎患者需要短期大剂量冲击疗程镇痛，存在最大安全剂量的确定问题；如果患者需要长期小剂量用药，又存在药物蓄积性的问题，连续服药最多不能超过多少天才能保证患者安全，停药时间不得低于多少天才能排除药物蓄积产生的毒性，即安全疗程的确定。这些问题的解决需要借助药代动力学等现代技术手段的介入。

　　总之，为了合理安全地应用马钱子及其复方，研究制定马钱子质量安全控制标准以及临床安全用药的剂量疗程，是今后马钱子及其复方安全性研究工作的主要任务。

【参考文献】
  　　1 Wang QW, Liu L, Huang GZ. Study of toxicology of strychnos. Fa Yi Xue Za Zhi. 2004; 20(3): 183184. Chinese with abstract in English.

　　王琦玮, 刘良, 黄光照. 马钱子的毒理学研究进展. 法医学杂志. 2004; 20(3): 183184.

　　2 Cai BC, Wu H, Yang XW, et al. Analysis of spectral data for 13CNMR of sixteen strychnos alkaloids. Yao Xue Xue Bao. 1994; 29(1): 4448. Chinese with abstract in English.

　　蔡宝昌, 吴皓, 杨秀伟, 等. 马钱子中16个生物碱类化合物13CNMR谱的数据分析. 药学学报. 1994; 29(1): 4448.

　　3 Huang XR, Cao D. Research advancement of Semen Strychni. Shanghai Zhong Yi Yao Za Zhi. 2005; 39(1): 6265. Chinese with abstract in English.

　　黄喜茹, 曹冬. 马钱子研究进展. 上海中医药杂志. 2005; 39(1): 6265.

　　4 Yin W, Cai BC. Clinical and pharmacology research progress of Semen Strychni. Jiangsu Zhong Yi. 2000; 21(7): 4244. Chinese.

　　殷武, 蔡宝昌. 马钱子临床与药理研究进展. 江苏中医. 2000; 21(7): 4244.

　　5 Wei SC, Xu LJ, Zhang XQ. Effect of crude alkaloid of Semen Strychni on adjuvant arthritis in rat. Zhongguo Yao Li Xue Tong Bao. 2001; 17(4): 479480. Chinese with abstract in English.

　　魏世超, 徐丽君, 张秀桥. 马钱子总生物碱对大鼠佐剂性关节炎的作用. 中国药理学通报. 2001; 17(4): 479480.

　　6 Zhou AX, Guo SY, Tian JL, et al. Effects of compound prescription Semen Strychni Tablet on immunologic function. Zhongguo Shi Yan Fang Ji Xue Za Zhi. 1998; 4(4): 4648. Chinese with abstract in English.

　　周爱香, 郭淑英, 田甲丽, 等. 复方马钱子片对免疫功能的影响. 中国实验方剂学杂志. 1998; 4(4): 4648.

　　7 Lu YM, Chen L, Cai BC, et al. Single channel analysis and electron micrography study on myocardial effects of isobrucine. Yao Xue Xue Bao. 1995; 30(3): 168171. Chinese with abstract in English.

　　陆跃鸣, 陈龙, 蔡宝昌. 异马钱子碱对心肌细胞作用的单钙通道及透射电镜分析. 药学学报. 1995; 30(3): 168171.

　　8 Li MH, Zhao DH, Zhang GQ. Effect of brucine on the action potentials in guinea pig papillary muscles. Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1997; 13(2): 157159. Chinese with abstract in English.

　　李明华, 赵德华, 张贵卿. 马钱子碱对豚鼠心脏乳头肌动作电位的影响. 中国药理学报. 1997; 13(2): 157159.

　　9 Lu YM, Chen L, Cai BC, et al. Comparison of brucine and nitrogen oxides isobrucine in their anticancer and antioxidation effect. Nanjing Zhong Yi Yao Da Xue Xue Bao. 1998; 14(6): 349351. Chinese with abstract in English.

　　陆跃鸣, 陈龙, 蔡宝昌, 等. 马钱子碱与异马钱子碱氮氧化物抗肿瘤细胞生长及抗氧化损伤作用的比较. 南京中医药大学学报. 1998; 14(6): 349351.

　　10 Song AY, Zhang GL, Liu SJ, et al. Experimental research of anticancer effect of Semen Strychni. Zhongguo Zhong Yi Yao Ke Ji. 2004; 11(6): 363. Chinese.

　　宋爱英, 张国烈，刘松江，等. 马钱子抗肿瘤作用的实验研究. 中国中医药科技. 2004; 11(6): 363.

　　11 Zhang H, Li YL, Ren LS, et al. Tumorostatic activity of nux vomica and Rhizoma Arisaematis on murine transplanted tumor H22. Zhongguo Yao Wu Yu Lin Chuang. 1997; 13(2): 157159. Chinese with abstract in English.

　　张蕻, 李燕玲, 任连生, 等. 马钱子天南星对小鼠移植性肿瘤H22的抑瘤作用. 中国药物与临床. 1997; 13(2): 157159.

　　12 Zhang M, Li P, Chen ZH, et al. Effects of brucine on nitric oxide induced apoptosis in chondrocyte. Zhongguo Lin Chuang Kang Fu. 2003; 7(26): 35543555. Chinese with abstract in English.

　　张梅, 李平, 陈朝晖, 等. 马钱子碱对一氧化氮诱导软骨细胞凋亡的影响. 中国临床康复. 2003; 7(26): 35543555.

　　13 Zhou AX, Yao XZ, Shen H, et al. Analgesia function and toxicology experiment of the compound prescription nuxvomica. Zhongguo Shi Yan Fang Ji Xue Za Zhi. 1998; 4(4): 5960. Chinese.

　　周爱香, 姚祥珍, 沈鸿, 等. 复方马钱子片的镇痛作用和毒理试验. 中国实验方剂学杂志. 1998; 4(4): 5960.

　　14 Zhu JW, Wu JB, Li CS, et al. Study of the analgesia function and pharmacodynamics of brucine. Zhongguo Zhong Yi Yao Ke Ji. 2005; 12(3): 166167. Chinese.

　　朱建伟, 武继彪, 李成韶, 等. 马钱子碱镇痛作用及其药效动力学研究. 中国中医药科技. 2005; 12(3): 166167.

　　15 Wu YF, Lin JM, Zheng LP, et al. The effect of strychnos nuxvomica processed in three different ways on blood serum SOD and testosterone in mice. Fujian Zhong Yi Xue Yuan Xue Bao. 2004; 14(2): 2425. Chinese with abstract in English.

　　吴奕富, 林久茂, 郑良朴, 等. 3种不同炮制的马钱子对小鼠血清超氧化物歧化酶和睾酮的影响. 福建中医学院学报. 2004; 14(2): 2425.

　　16 Zhao ZD, Huang ZS. Advance in toxic action and side effect of Semen Strychni. Guo Yi Lun Tan. 2003; 18(1): 5051. Chinese with abstract in English.

　　赵珍东, 黄兆胜. 马钱子的毒副作用研究进展. 国医论坛. 2003; 18(1): 5051.

　　17 Li BJ. One case of dysphrenia caused by poison effect of Semen Strychni. Shannxi Zhong Yi. 1995; 16(7): 314. Chinese.

　　李宝君. 马钱子中毒致精神障碍1例. 陕西中医. 1995; 16(7): 314.

　　18 Wang JZ, Ma XM. Acupuncture and moxibustion in treatment of eight cases of double side facial nerve paralysis caused by poison effect of Semen Strychni. Zhong Yi Yao Xue Bao. 1998; 26(4): 33. Chinese.

　　王敬祖, 马雪梅. 针灸治疗马钱子中毒引起双侧面神经麻痹8例. 中医药学报. 1998; 26(4): 33.

　　19 Han JJ. One case of acute kidney function failure death caused by poison effect of Semen Strychni. Zhong Ri You Hao Yi Yuan Xue Bao.1999; 13(1): 14. Chinese.

　　韩进军. 马钱子中毒致急性肾功能衰竭死亡1例. 中日友好医院学报. 1999; 13(1): 14.

　　20 Zhao HW, Weng SA, Zhu YN, et al. Effects of brucine on murine lymphocyte functions. Zhongguo Yao Li Xue Tong Bao. 1999; 15(4): 354356. Chinese with abstract in English.

　　赵红卫, 翁世艾, 朱燕娜, 等. 马钱子碱对小鼠淋巴细胞功能的影响. 中国药理学通报. 1999; 15(4): 354356.

　　21 Yan YS, Zhou L. Brief analysis of the poisoning reason of Semen Strychni. Luzhou Yi Xue Yuan Xue Bao. 2001; 24(4): 276. Chinese.

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